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Proteininjektionen verbessern die Müllabfuhr in alten Gehirnen
Zelluläre Müllabfuhr im Alter: Das jugendassoziierte Protein TIMP2 kann die Funktion von Mikroglia im Gehirn alter Mäuse verbessern. Nach wiederholter Gabe nahmen diese Immunzellen mehr synaptisches Material auf und zeigten weniger entzündungsnahe Zellzustände. Damit rückt ein Faktor in den Fokus, dessen Wirkung für Menschen allerdings noch völlig offen ist.
New York (U.S.A.). Mikroglia sind die Immunzellen des Gehirns und zugleich dessen Aufräumtrupp. Sie beseitigen Zellreste, reagieren auf Verletzungen und helfen dabei, das Milieu für Nervenzellen stabil zu halten. Mit zunehmendem Alter verändert sich jedoch ihr Zustand: Entzündliche Signale können zunehmen, während die Beseitigung von Zelltrümmern nachlässt. Welche Faktoren diesen Funktionsverlust steuern, ist bislang nur teilweise verstanden, und gerade im Hippocampus sind solche Veränderungen besonders relevant.
Ein Kandidat ist der Tissue Inhibitor of Metalloproteinases 2, kurz TIMP2. Das Protein kommt in jungen Organismen in höheren Konzentrationen vor und wurde bereits mit der Plastizität des Hippocampus in Verbindung gebracht. Forscher der Icahn School of Medicine at Mount Sinai (ISMMS) um Joseph M. Castellano haben nun untersucht, wie TIMP2 auf Mikroglia wirkt und ob sich altersbedingte Veränderungen dieser Zellen beeinflussen lassen.
Dazu kombinierte das Team mehrere Mausmodelle mit Genanalysen, Mikroskopie und funktionellen Tests. Bei einigen Tieren fehlte TIMP2 im gesamten Körper, bei anderen wurde das Protein gezielt in Mikroglia oder Nervenzellen ausgeschaltet. Zusätzlich entnahmen die Forscher über eine Mikrodialyse Flüssigkeit aus dem Hippocampus, um Proteine im unmittelbaren Umfeld der Hirnzellen zu erfassen.
Fehlte TIMP2 vollständig, zeigten die Mikroglia mehrere Merkmale, die auch beim Altern auftreten. Unter anderem veränderten sich Gene für Aktivierung und Entzündungsprozesse, der Lysosomenmarker CD68 nahm zu und die Zellen beseitigten weniger synaptisches Material. Zugleich stiegen im Extrazellulärraum des Gehirns verschiedene Stress- und Entzündungsproteine an. Auch das gezielte Ausschalten von TIMP2 in Mikroglia oder Nervenzellen verschob die Zellen in diese Richtung, wenn auch schwächer als der vollständige Verlust.
Ein weiterer Versuch lieferte einen Hinweis auf die Rolle des Proteins bei der Abfallbeseitigung. Wurden isolierte Mikroglia mit Myelin, dem Isoliermaterial von Nervenfasern, konfrontiert, gaben sie ungefähr doppelt so viel TIMP2 in ihre Umgebung ab. Mikroglia ohne eigenes TIMP2 nahmen Myelin dagegen schlechter auf und beseitigten es langsamer.
„TIMP2 unterstützt die gesunde Funktion der Immunzellen des Gehirns. Indem TIMP2 die Fähigkeit der Mikroglia fördert, Zelltrümmer zu beseitigen und fehlangepasste Reaktionen zu begrenzen, könnte es dazu beitragen, Aspekte der Mikroglia-Funktion wiederherzustellen, die im Alter beeinträchtigt werden. Da wir TIMP2 in früheren Arbeiten als Regulator der synaptischen Plastizität über die extrazelluläre Matrix identifiziert haben, deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass dieser Faktor an der Schnittstelle mehrerer Prozesse steht, die für eine normale Gehirnfunktion entscheidend sind“, sagt Joseph M. Castellano.
Entscheidend war deshalb der umgekehrte Versuch: Kann zusätzliches TIMP2 bereits gealterte Mikroglia wieder in einen günstigeren Zustand verschieben? Dafür behandelte das Team 20 Monate alte Mäuse mit rekombinantem TIMP2. Die Tiere erhielten acht Injektionen in den Bauchraum, jeweils im Abstand von zwei Tagen und mit einer Dosis von 50 Mikrogramm pro Kilogramm Körpergewicht. Kontrolltiere bekamen nur die Trägerlösung.
Nach der Behandlung fanden die Forscher im Gyrus dentatus des Hippocampus weniger Mikroglia mit dem Aktivierungsmarker CD68. Die Gesamtzahl der Mikroglia blieb dagegen unverändert. Eine Einzelkern-RNA-Sequenzierung von insgesamt 2.831 Mikroglia-Kernen zeigte zudem Verschiebungen zwischen mehreren Zellzuständen. Eine Teilgruppe mit Signaturen für Seneszenz, reaktive Sauerstoff