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Cervello, mappati i legami tra recettori e proteine: in arrivo cure più mirate?
Un gruppo della Weill Cornell Medicine ha ricostruito i diversi modi in cui i recettori metabotropici del glutammato si legano alle proteine che ne regolano l’attività. I risultati, descritti in due studi pubblicati su Nature Communications, offrono una base molecolare per progettare farmaci diretti a questi bersagli, studiati per disturbi come epilessia, depressione e ansia. Il lavoro è guidato da Joshua Levitz, con Dagan Marx primo autore di entrambe le ricerche.
Questi recettori modulano la comunicazione nelle sinapsi, i punti di contatto attraverso cui i neuroni scambiano segnali. Appartengono alla famiglia dei GPCR, recettori che trasmettono gli stimoli all’interno della cellula attraverso le proteine G. Le beta-arrestine possono ridurne la risposta e favorirne il trasferimento dalla superficie cellulare verso l’interno: un controllo che rende più complessa l’azione dei farmaci.
Nel primo studio, il gruppo ha sviluppato un metodo chiamato SiMPull, che cattura e osserva singoli complessi molecolari. La tecnica permette di confrontare la formazione delle associazioni e contare le componenti: i recettori, organizzati in coppie, possono legare una oppure due molecole di beta-arrestina. Le configurazioni osservate hanno quindi rapporti di 2:1 o 2:2, con differenze tra i sottotipi recettoriali.
L’analisi ha individuato contatti sia con la coda interna del recettore sia con la sua porzione centrale. Sono emersi anche complessi multiproteici nei quali uno stesso recettore associa contemporaneamente due tipi diversi di beta-arrestina, oppure una beta-arrestina e una proteina G. La regolazione assume così forme diverse a seconda delle molecole coinvolte e dei loro punti di aggancio.
Il secondo studio si è concentrato su mGluR8, un sottotipo coinvolto nella regolazione dell’ansia. Con la microscopia crioelettronica, i ricercatori hanno ottenuto una struttura del recettore attivo legato alla beta-arrestina. L’orientamento osservato suggerisce che questa proteina possa ostacolare fisicamente l’accesso delle proteine G a entrambe le subunità del recettore, spiegando un possibile meccanismo di attenuazione del segnale.
Le simulazioni di dinamica molecolare hanno poi esplorato il movimento del complesso e i contatti che lo stabilizzano. Misure basate sul trasferimento di energia tra marcatori fluorescenti, eseguite in cellule vive e su singole molecole, hanno confermato che il legame con la beta-arrestina stabilizza una conformazione attiva di mGluR8. Il recettore può dunque mantenere questa forma mentre cambia la sua interazione con i partner intracellulari.
Per lo sviluppo farmacologico, Levitz indica un obiettivo preciso: attivare questi bersagli senza aumentare il reclutamento delle proteine che possono provocare desensibilizzazione, cioè una riduzione della risposta al trattamento. Le strutture suggeriscono che questa selettività potrebbe essere possibile, ma gli studi non dimostrano ancora l’efficacia di una nuova terapia nei pazienti.
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