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KI findet stabile Molekülformen für neue Medikamente
Ein winziges Detail kann Computermodelle bei der Wirkstoffsuche verändern: Schon die Position eines Wasserstoffatoms entscheidet darüber, welche Form eines Moleküls vorliegt. Ein neues KI-Modell lernt solche stabilen Tautomerformen aus mehr als 1,1 Millionen kristallografisch bestimmten Zuständen und kann Millionen Verbindungen in wenigen Stunden prüfen.
New York (U.S.A.). Viele organische Moleküle können zwischen eng verwandten Formen wechseln, obwohl ihre Summenformel gleich bleibt. Bei diesen sogenannten Tautomeren wandert meist ein Wasserstoffatom an eine andere Stelle, zugleich ändert sich das Bindungsmuster. Für Computerberechnungen ist diese kleine Verschiebung wichtig, weil sie beeinflussen kann, wie ein Wirkstoffkandidat an ein Protein bindet.
Für die neue Studie haben Forscher der New York University (NYU) eine ungewöhnlich große experimentelle Datengrundlage genutzt. Erstautor Xiaolin Pan durchsuchte die Cambridge Structural Database nach hochauflösenden Kristallstrukturen, in denen Wasserstoffpositionen sichtbar sind. So entstand ein Datensatz mit mehr als 1,1 Millionen tautomerischen Zuständen. Darauf trainierte das Team ein zweidimensionales Graph-Neuronales-Netz, das stabile Tautomere direkt aus der Molekülstruktur ableitet, ohne zuvor dreidimensionale Konformationen oder quantenmechanische Rechnungen erzeugen zu müssen.
„Eine korrekte Tautomer-Zuordnung ist daher wichtig für die molekulare Modellierung und die strukturbasierte Wirkstoffsuche“, erklärt Yingkai Zhang, Chemieprofessor an der New York University (NYU).
Im kombinierten Testsatz aus Kristallstrukturen, Messdaten in wässriger Lösung und wirkstoffähnlichen Molekülen erreichte das Modell laut Studie einen Recall von 0,97 und eine Präzision von 0,88. Der Recall beschreibt hier, wie viele tatsächlich passende Fälle das Modell erfasst, während die Präzision angibt, wie verlässlich positive Vorhersagen sind. Die Werte zeigen eine hohe Leistung in den geprüften Datensätzen, ersetzen aber keine experimentelle Bestätigung für jedes einzelne Molekül.
Anschließend prüften die Forscher 5.075 Liganden aus PDBbind, für die mehrere Tautomerformen möglich sind. Bei 126 Fällen, also rund 2,5 Prozent, bewertete das Modell die hinterlegte Tautomer-Zuordnung als wahrscheinlich falsch. Für die jeweils alternative stabile Form ergaben sich günstigere Wasserstoffbrücken und weniger unbefriedigte polare Atome. Das bedeutet nicht, dass die experimentell bestimmten Proteinstrukturen selbst falsch sind. Vielmehr könnte in diesen Datensätzen die chemische Darstellung des gebundenen Liganden überarbeitet werden müssen.
Gerade für strukturorientierte Wirkstoffsuche ist dieser Unterschied relevant. Andockverfahren und Molekulardynamik-Simulationen arbeiten mit festgelegten Wasserstoffpositionen und Bindungen. Wird die falsche Tautomerform verwendet, können dadurch vorhergesagte Kontakte, Bewegungen und Bindungsmuster verändert werden. Das neue Verfahren soll deshalb vor solchen Berechnungen schnell eine plausiblere Ausgangsform liefern.
Seine Stärke zeigt das Modell vor allem bei großen Stoffbibliotheken. Als frei verfügbares Werkzeug namens Tautomer-Predictor verarbeitete es in einem Test rund 4,6 Millionen Verbindungen aus einer Enamine-Sammlung in etwa 3,2 Stunden auf einem einzelnen Rechenknoten mit Grafikprozessor. Quantenmechanische Verfahren können Tautomerenergien ebenfalls abschätzen, sind für derart große Bibliotheken jedoch meist deutlich rechenintensiver.
Die Geschwindigkeit macht das Verfahren zu einem möglichen vorgeschalteten Schritt in virtuellen Screening-Pipelines. Dabei bleibt die Vorhersage ein Computermodell, das auf den verfügbaren Kristalldaten und den gewählten Testdatensätzen beruht. Besonders die 126 auffälligen PDBbind-Fälle sind zunächst rechnerische Hinweise und keine experimentell bestätigten Korrekturen. Für konkrete Wirkstoffprojekte müssen die vorhergesagten Formen daher weiterhin mit chemischen und experimentellen Informationen abgeglichen