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Neue Therapie für „unbehandelbaren“ Lungenkrebs entdeckt
Patienten mit KRAS-G13C-mutiertem Lungenkrebs können bisher nicht gezielt therapiert werden. Ein selektiver Wirkstoff hat nun das Wachstum von Krebszellen stark reduziert und in Kombination mit einer Chemotherapie in präklinischen Krebsmodellen große Behandlungserfolge erzielt. Der Übergang in die Klinik könnte „recht schnell“ verlaufen.
Manchester (England). Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (Non-Small Cell Lung Cancer, kurz NSCLC) macht etwa 85 Prozent aller Lungenkrebsfälle aus, also rund 1,5 Millionen Todesfälle pro Jahr. NSCLC wird bei vielen Menschen durch Veränderungen im KRAS-Gen ausgelöst, das normalerweise nur zwischen den Zuständen „An“ und „Aus“ wechselt und dadurch die Zellteilung kontrolliert. Wenn es zu einer Mutation des KRAS-Gens kommt, kann das KRAS-Protein dauerhaft aktiv bleiben. Es sendet dann kontinuierlich Wachstumssignale, die eine unkontrollierte Zellteilung auslösen, durch die Krebs entstehen kann.
Die Medizin hat bei der Behandlung der KRAS-G12C-Mutation bereits deutliche Fortschritte erzielt, konnte die KRAS-G13-Mutationen bisher aber nicht gezielt therapieren. Forscher der Universität Manchester haben jetzt eine Studie veröffentlicht, laut der eine neue Medikamentenkombination die seltene Form der KRAS-Mutation behandeln kann. Laut ihnen hat die Therapie das Potenzial, die Überlebenschancen von etwa 11.400 Patienten pro Jahr, bei denen Lungenkrebs durch die KRAS-Codon-13-Mutationen ausgelöst wurde, deutlich zu erhöhen.
Die Wissenschaftler um Dr. Colin Lindsay haben entdeckt, dass KRAS-Codon-13-Mutationen zwar schwächere KRAS-Mutationen sind, aber oft in Kombination mit anderen Co-Mutationen auftreten, darunter Mutationen in BRAF, NF1, STK11 und KEAP1. Diese Mutationen führen gemeinsam dazu, dass Tumore entstehen und sich schnell ausbreiten.
In Kooperation mit dem Biotechunternehmen Revolution Medicines haben die Forscher der Universität Manchester den experimentellen Wirkstoff RMC-8839 untersucht, einen selektiven KRAS-G13C-Inhibitor, der gezielt Tumoren mit der KRAS-G13C-Mutation hemmen und Signale abschalten soll, die ansonsten das Wachstum der Krebszellen steuern. Wie die Universität Manchester und Revolution Medicines berichten, hat der Wirkstoff in präklinischen Laborversuchen die Aktivierung von KRAS G13C blockiert und das Tumorwachstum deutlich reduziert.
„Die Ergebnisse dieser Studie fügen sich in den wachsenden Trend zur Präzisionsonkologie ein, bei der Behandlungen zunehmend auf die genaue genetische Beschaffenheit der Krebserkrankung eines Patienten zugeschnitten werden und nicht auf das Organ, in dem sie ihren Ursprung hatte.“ Prof. Angeliki Malliri
Die Wissenschaftler haben zudem entdeckt, dass KRAS-G13C-Tumore ungewöhnlich empfindlich auf Chemotherapie reagieren. RMC-8839 konnte deshalb in Kombination mit der Chemotherapie Docetaxel in Krebsmodellen eine ausgeprägte Antitumorwirkung erzielen und die Tumore entweder stark schrumpfen lassen oder sogar komplett beseitigen. Dies ist ein deutlicher Hinweis darauf, dass die Behandlungskombination sich für den genetischen Krebssubtyp eignet.
„Sobald wir diese Veränderungen verstehen und das erste Medikament zu ihrer gezielten Bekämpfung entwickeln, geht der Übergang vom Labor in die Klinik in der Regel recht schnell. Besonders spannend an dieser Forschung war, dass sie mit einer Beobachtung begann, die wir in der Klinik gemacht haben, und anschließend zu mehr als fünf Jahren intensiver Prüfung durch multidisziplinäre Wissenschaftler aus Forschung und Industrie führte, die sich alle dem Ziel verschrieben hatten, KRAS zu knacken.“ Dr. Colin Lindsay
Wie Prof. Malliri fügen sich die Ergebnisse in die aktuellen Fortschritte der Präzisionsonkologie, die zunehmend auf die exakte genetische Beschaffenheit der Krebserkrankung eines Patienten angepasst wird, gut ein. Es sollen zeitnah klinische Studien erfolgen, um zu untersuchen, ob die Kombination aus RMC-8839 und Chemotherapie auch bei realen Patienten mit KRAS-G13C-mutiertem Lungenkrebs Beha