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Gen-Editierung: Einmalige CRISPR-Infusion senkt Blutfette drei Jahre lang
Eine einmalige Veränderung im Erbgut der Leber könnte erhöhte Blutfette langfristig senken. In einem Versuch mit Makaken blieb die Konzentration eines fettregulierenden Proteins über drei Jahre stark verringert, ebenso die Triglyceride im Blut. Ob eine solche Behandlung auch bei Menschen dauerhaft wirkt und sicher ist, muss sich erst zeigen.
Boston (U.S.A.). Erhöhte Werte von LDL-Cholesterin und Triglyceriden im Blut begünstigen die Entstehung von Gefäßverkalkungen und damit Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Betroffene benötigen oft über Jahre Medikamente, um ihre Blutfette ausreichend zu senken und das Erkrankungsrisiko zu begrenzen.
Bei manchen erblichen Störungen reicht eine herkömmliche Behandlung nicht aus. Dazu zählt eine besonders schwere Form der familiären Hypercholesterinämie, bei der LDL-Rezeptoren in den Leberzellen fehlen oder kaum funktionieren und das Blut deshalb sehr hohe Cholesterinwerte aufweisen kann. Eine einmalige Veränderung des Erbguts könnte die dauerhafte Einnahme oder wiederholte Gabe von Medikamenten möglicherweise ergänzen.
Ein Forschungsteam des Biotechnologieunternehmens Verve Therapeutics um Dr. Amit V. Khera hat dafür den Einsatz eines sogenannten Baseneditors untersucht. Dieser besondere Typ der CRISPR-Gentechnik verändert gezielt einen einzelnen DNA-Baustein, ohne das Erbgut an der betreffenden Stelle vollständig zu durchtrennen.
Das Verfahren soll das Gen ANGPTL3 in Leberzellen ausschalten. Sein Protein hemmt normalerweise Enzyme, die Blutfette abbauen, sodass seine Verringerung sowohl Triglyceride als auch LDL-Cholesterin senken kann. Die genetischen Werkzeuge gelangen über winzige Fettpartikel in die Leber, deren Zuckeranhängsel namens GalNAc zusätzlich einen Aufnahmerezeptor der Leberzellen ansprechen.
Für den Langzeitversuch erhielten Javaneraffen mit zunächst normalen Blutfettwerten einmalig den Wirkstoff oder eine Kontrolllösung. Von den Tieren mit der höheren Wirkstoffdosis wurden zehn bis zum Ende des dreijährigen Beobachtungszeitraums untersucht. Nach der Infusion blieb das ANGPTL3-Protein im Blut über diesen Zeitraum im Mittel um 93,7 Prozent gegenüber dem Ausgangswert vermindert.
Auch die Triglyceridwerte lagen im zeitlichen Durchschnitt um 43,1 Prozent niedriger, das LDL-Cholesterin dagegen nur um 12,9 Prozent. Dieser Unterschied ist wichtig, weil die Tiere vor dem Eingriff keine krankhaft hohen Blutfettwerte hatten. In Leberproben war die Veränderung des ANGPTL3-Gens nach sieben Wochen und nach drei Jahren nahezu gleich häufig nachweisbar.
Ein weiterer Versuch sollte zeigen, ob die Behandlung auch bei stark gestörtem LDL-Rezeptor-System funktioniert. Dazu wurde bei vier Affen zunächst das für die LDL-Rezeptoren zuständige Gen ausgeschaltet, wodurch ihre Cholesterinwerte stark anstiegen. Die GalNAc-haltigen Fettpartikel konnten den Baseneditor anschließend über einen anderen Rezeptor dennoch in die Leber transportieren.
Nach 35 Tagen war der mittlere LDL-Cholesterinwert dieser vier Tiere von 458 auf 247 Milligramm pro Deziliter gesunken, also um 46 Prozent. Die Triglyceride nahmen ebenfalls ab, allerdings war dieser Befund bei der kleinen Tierzahl statistisch nicht eindeutig. Anders als im ersten Versuch wurde bei diesem schweren Rezeptormangel keine mehrjährige Wirkung nachgewiesen.
In den Langzeitversuchen stiegen bestimmte Leberenzyme nach der Infusion vorübergehend an und normalisierten sich innerhalb von zwei Wochen. Spätere Gewebeuntersuchungen zeigten keine erkennbaren bleibenden Leberschäden durch die Behandlung. In menschlichen Leberzellen fanden sich außerdem an rund 3.000 untersuchten möglichen Fehlstellen keine nachweisbaren unbeabsichtigten DNA-Veränderungen.