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Troppo RNA può mettere in crisi le cellule, ora sappiamo come
Un gruppo della Texas A&M University ha mostrato che un accumulo eccessivo di RNA può compromettere la produzione energetica delle cellule. Lo studio, pubblicato sulla rivista scientifica PNAS, collega il corretto smaltimento delle molecole di RNA alla funzionalità dei mitocondri: quando questo equilibrio viene alterato durante un'infezione virale, la respirazione mitocondriale cala e le strutture cellulari che producono energia perdono integrità.
I ricercatori hanno usato il vaccinia virus, il poxvirus impiegato come modello sperimentale e storicamente alla base dei vaccini contro il vaiolo. Questo virus possiede due enzimi di decapping, capaci di rimuovere una protezione posta all'estremità dell'RNA e di favorirne la degradazione insieme a un'esonucleasi della cellula ospite. Disattivando gli enzimi virali o riducendo l'esonucleasi cellulare, il materiale genetico si accumulava e la respirazione mitocondriale risultava fortemente compromessa.
Per separare l'effetto dell'infezione da quello dell'RNA, il gruppo ha introdotto nelle cellule quantità elevate sia di RNA messaggero sia di RNA a doppio filamento, includendo anche molecole modificate con pseudouridina. In tutti questi casi l'eccesso era sufficiente a produrre difetti. L'esperimento è stato poi ripetuto su mitocondri purificati, fuori dalla cellula: anche qui l'RNA si associava agli organelli e ne riduceva la respirazione, indicando un'interferenza che non richiede l'intera risposta cellulare.
Il punto centrale riguarda il potenziale di membrana dei mitocondri. Questi organelli pompano protoni attraverso la propria membrana interna e creano una differenza elettrochimica, simile a una batteria microscopica. Il ritorno dei protoni alimenta la sintesi di ATP, la principale valuta energetica della cellula. Secondo i risultati, troppo RNA abbassa quel potenziale e indebolisce il gradiente: non consuma direttamente l'energia, ma ostacola il sistema che permette di produrla.
Gli autori hanno inoltre verificato che il danno non dipendeva dall'induzione dell'interferone né dal sensore immunitario proteina chinasi R (PKR), normalmente attivato dall'RNA a doppio filamento. Il calo della respirazione persisteva anche escludendo queste vie. L'insieme degli esperimenti sostiene quindi un meccanismo almeno in parte diretto, anche se resta da chiarire quali interazioni molecolari tra RNA e membrane mitocondriali provochino la perdita del gradiente.
La degradazione dell'RNA era già nota come sistema per regolare l'espressione dei geni, eliminare messaggi difettosi e modulare le difese antivirali. I nuovi dati le attribuiscono anche una funzione di protezione dell'omeostasi mitocondriale. Gli autori suggeriscono che il principio possa aiutare a studiare altre condizioni nelle quali l'RNA si accumula, comprese alcune malattie legate all'invecchiamento e le terapie basate sull'RNA, ma queste possibili estensioni non sono state dimostrate dallo studio.
I risultati derivano da cellule infettate in laboratorio, manipolazioni sperimentali e mitocondri isolati. Non dimostrano che i vaccini a mRNA o altre terapie approvate causino una crisi energetica nelle persone, né stabiliscono quale quantità di RNA sarebbe problematica nei diversi tessuti umani. Serviranno studi in modelli animali e sistemi fisiologici più complessi per misurare le soglie, distinguere i vari tipi di RNA e verificare se il meccanismo contribuisca davvero a malattie o effetti clinici.
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