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Neue Schwachstelle bei aggressivem Brustkrebs identifiziert
Verborgene Bremse: Bei triple-negativem Brustkrebs kann ein niedriger Spiegel der Mikro-RNA miR-342 mit einem besonders metastasenfreudigen Tumorprogramm einhergehen. Forscher haben nun gezeigt, dass miR-342 den E2F-Signalweg dämpft und das Auswachsen verstreuter Krebszellen in Mausmodellen bremst. Der bereits eingesetzte CDK4/6-Hemmer Palbociclib traf denselben Signalweg, doch klinische Tests stehen noch aus.
Adelaide (Australien). Triple-negativer Brustkrebs (TNBC) ist besonders schwer zu behandeln, weil den Tumorzellen drei häufige Angriffspunkte fehlen: Östrogenrezeptor, Progesteronrezeptor und HER2. Zugleich streut diese Krebsform vergleichsweise häufig, weshalb für die Prognose nicht nur der Primärtumor entscheidend ist, sondern vor allem, ob bereits verbreitete Krebszellen in anderen Organen zu Metastasen heranwachsen.
Forscher des Olivia Newton-John Cancer Research Institute (ONJCRI) um Prof. Robin L Anderson haben nun einen Regulationskreis identifiziert, der genau diesen späten Schritt der Metastasierung beeinflusst. Im Zentrum stehen die Mikro-RNA miR-342, die zahlreiche Gene zugleich reguliert, und der E2F-Signalweg, der unter anderem Zellteilung und Wachstum steuert.
„Primärtumoren lassen sich oft erfolgreich operieren oder mit lokalen Therapien behandeln, doch sobald sich der Krebs im Körper ausgebreitet hat, wird er deutlich schwerer zu kontrollieren“, erklärt Prof. Robin L Anderson.
Zunächst verglich das Team miR-342 in unterschiedlich stark metastasierenden Tumormodellen und in mehreren Datensätzen von Brustkrebspatientinnen. In hoch metastasierenden Tumoren lag die Menge der Mikro-RNA deutlich niedriger, und auch in klinischen Datensätzen war wenig miR-342 bei TNBC mit einer ungünstigeren Prognose verknüpft, während dieser Zusammenhang bei östrogenrezeptorpositiven Tumoren nicht in gleicher Weise auftrat.
Die entscheidende Frage war jedoch, ob miR-342 die Metastasierung nur anzeigt oder selbst beeinflusst. In mehreren Mausmodellen erhöhte das Team deshalb die miR-342-Menge gezielt und beobachtete deutlich weniger Metastasen, unter anderem in Lunge, Leber und Knochen. Zeitlich steuerbare Versuche zeigten zudem, dass miR-342 vor allem das spätere Auswachsen bereits verbreiteter Tumorzellen bremst.
„Triple-negativer Brustkrebs ist unglaublich vielfältig, und genau das ist einer der Gründe, warum es so schwierig war, zielgerichtete Therapien zu entwickeln“, sagt Prof. Robin L Anderson.
Um den Mechanismus hinter diesem Effekt zu finden, kombinierte das Team RNA-Sequenzierung, Proteomanalysen und ein Verfahren, das direkte Bindestellen von Mikro-RNAs an ihren Ziel-RNAs erfasst. Dabei zeigte sich: miR-342 greift nicht nur ein einzelnes Gen an, sondern dämpft ein ganzes Netzwerk rund um den Transkriptionsfaktor E2F1.
Mindestens 14 Komponenten des E2F-Signalwegs wurden direkt durch miR-342-3p beeinflusst. Zusätzlich veränderte die Mikro-RNA die Aktivität weiterer Gene auf Transkriptions- und Proteinebene. In patientenabgeleiteten Modellen waren metastatische Zellen im Mittel stärker durch E2F-Signale geprägt als Zellen des jeweiligen Primärtumors. Wenig miR-342 und viel E2F könnten deshalb gemeinsam einen besonders metastasenfähigen TNBC-Subtyp kennzeichnen.
Damit rückte ein bereits vorhandener Wirkstoff in den Fokus. Palbociclib hemmt die Kinasen CDK4 und CDK6 und dämpft dadurch über das Retinoblastom-Protein die nachgeschaltete E2F-Aktivität. Solche Hemmer werden bereits bei fortgeschrittenem hormonrezeptorpositivem Brustkrebs eingesetzt, gehören bei TNBC aber nicht zur routinemäßigen Standardtherapie.