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Krebstumore schaffen sich ein antioxidatives Schutzfeld
Verkehrte Rollen im Tumor: Reaktive Sauerstoffspezies gelten meist als schädlich, doch T-Zellen benötigen kleine Mengen davon für ihre Aktivierung. Krebszellen können diesen Bedarf offenbar ausnutzen, indem sie das antioxidative Enzym PRDX1 in ihre Umgebung abgeben. In präklinischen Modellen stärkte der Verlust von PRDX1 die Immunabwehr und machte zuvor resistente Tumoren wieder empfindlicher für Checkpoint-Immuntherapien.
Cambridge (England). Antioxidantien schützen Zellen vor aggressiven Sauerstoffverbindungen und gelten deshalb oft als nützlich, doch im Umfeld eines Tumors kann dieser Schutz eine unerwartete Kehrseite haben. Dort brauchen T-Zellen reaktive Sauerstoffspezies, kurz ROS, als Teil ihrer Signalübertragung, und wenn diese Moleküle fehlen, kann die Aktivierung der Immunzellen ins Stocken geraten.
Forscher der Oregon Health & Science University (OHSU) um Dr. Robert L. Eil haben nun gemeinsam mit Kollegen untersucht, wie Tumoren diese Abhängigkeit für ihre eigene Abwehr nutzen. Dazu analysierten sie die Flüssigkeit zwischen den Zellen von Mäusetumoren und veränderten Krebszellen mit der Genschere CRISPR. Anschließend verglichen sie ihre Befunde mit Daten und Proben menschlicher Tumoren.
Die Analysen zeigten, dass die Flüssigkeit im Tumorgewebe stark antioxidativ wirkt und dort besonders viel Peroxiredoxin 1, kurz PRDX1, vorkommt. Dieses von Krebszellen freigesetzte Enzym fängt ROS in der Tumorumgebung ab, wodurch den T-Zellen Signale für die Aktivierung ihres T-Zell-Rezeptors und ihre Effektorfunktion fehlen.
„Wir neigen dazu, reaktive Sauerstoffspezies ausschließlich als schädliche Nebenprodukte des Stoffwechsels zu betrachten. Doch wir verstehen zunehmend, dass sie wichtige Funktionen in Zellen haben und T-Zellen sie zur Aktivierung benötigen. Unsere Studie erweitert dieses Bild und zeigt, dass Tumoren genau diese Abhängigkeit ausnutzen können, um ihrer Beseitigung zu entgehen“, erklärt Dr. Alexander J. Wesolowski von der University of Cambridge.
Die Forscher fanden zudem, dass Krebszellen die Produktion von PRDX1 während des sogenannten Immunoeditings steigern. Dabei verändert der Selektionsdruck des Immunsystems die Tumorzellpopulation, sodass Varianten mit besseren Möglichkeiten zur Immunflucht begünstigt werden. PRDX1 könnte damit Teil eines bisher wenig beachteten Redox-Kontrollmechanismus im Tumormilieu sein.
Um die Rolle des Enzyms direkt zu testen, schaltete das Team das Prdx1-Gen in Krebszellen aus. Daraufhin nahm in mehreren Mausmodellen die Aktivität der Immunzellen zu und die Tumoren wuchsen langsamer. In einem Melanommodell wurden Tumoren ohne PRDX1 sogar spontan abgestoßen, während andere zuvor resistente Tumoren nach dem Verlust des Enzyms wieder auf eine Blockade von Immuncheckpoints ansprachen.
„Wir haben einen neuen Weg entdeckt, mit dem Krebs das Immunsystem ausschaltet. Wenn wir diesen Prozess blockieren, beginnen Tumoren, die auf manche Immuntherapien nicht ansprechen, auf die Behandlung zu reagieren. Das zeigt uns, dass dies ein Weg ist, den es therapeutisch ins Visier zu nehmen lohnt, und dass es mehrere Möglichkeiten geben könnte, dies zu erreichen“, sagt Professor Rahul Roychoudhuri von der University of Cambridge.
Hinweise auf denselben Mechanismus fanden die Wissenschaftler auch beim Menschen, indem sie veröffentlichte Daten zu Proteinen aus Krebszelllinien und zur Genaktivität in Tausenden Tumoren auswerteten. Zusätzlich untersuchten sie Flüssigkeit aus entnommenen Patiententumoren, und alle drei Ansätze deuteten darauf hin, dass auch menschliche Krebszellen PRDX1 in ihre Umgebung abgeben können.
Die Ergebnisse eröffnen mehrere denkbare Strategien, etwa Wirkstoffe, die tumorfreigesetzte Antioxidantien neutralisieren, PRDX1 hemmen oder Immunzellen widerstandsfähiger gegen die antioxidative Tumorumgebung machen. Auch eine gezielte Veränderung des Redoxmilieus wird diskutiert, doch ob solche Ansätze bei Patienten sicher und wirksam sind, ist offen.