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Il tumore alla prostata lascia 8 impronte nel DNA: perché contano?
I ricercatori del Pan Prostate Cancer Group hanno identificato otto impronte genetiche integrate che aiutano a descrivere come si sviluppa il tumore alla prostata e sono associate alla sua evoluzione clinica. Lo studio, pubblicato su Nature, analizza i genomi tumorali di 959 pazienti: quattro delle impronte individuate risultano collegate a una comparsa più precoce delle metastasi. Gli autori propongono queste impronte mutazionali integrate, abbreviate in IMF, come possibili strumenti per distinguere i livelli di rischio e orientare la scelta dei trattamenti.
L’analisi parte da una raccolta più ampia di 1.209 campioni prostatici provenienti da 1.001 donatori, dalla quale è stato selezionato un campione rappresentativo di tumore primario per ciascuno dei 959 pazienti inclusi. L’età variava da 32 a 88 anni, con una media di 60 anni e un follow-up mediano di sette anni. Tra i 903 pazienti con informazioni di follow-up, 132, pari al 14,6%, hanno sviluppato una malattia metastatica. Il sequenziamento dell’intero genoma ha permesso di studiare le alterazioni tumorali su scala estesa.
Una firma mutazionale è uno schema ricorrente di alterazioni del DNA, dal quale si possono ricavare indizi sui processi che le hanno prodotte. Il gruppo ha combinato firme relative a sostituzioni di singole basi, inserzioni e delezioni e variazioni del numero di copie di segmenti genomici. A queste ha aggiunto sei nuove firme di varianti strutturali complesse, cioè riarrangiamenti articolati del genoma. Le otto IMF ottenute dall’integrazione spiegano complessivamente i processi mutazionali nell’85% dei genomi dei tumori primari esaminati.
Le impronte risentivano fortemente della posizione delle alterazioni nel genoma. Tra i processi più diffusi emergevano la mutagenesi mediata dal recettore degli androgeni e lo stress replicativo, legato alle difficoltà che la cellula incontra nel copiare il DNA. Il recettore, attivato da testosterone e diidrotestosterone, regola l’attività di numerosi geni: nei siti ai quali si lega si accumulano sia mutazioni di singole basi sia riarrangiamenti strutturali.
Le quattro IMF associate a un tempo più breve alla comparsa di metastasi erano presenti nel 37% dei tumori primari. Comprendevano la mutagenesi legata alle specie reattive dell’ossigeno e due forme di deficit nei meccanismi di riparazione del DNA. La stratificazione del rischio, che contribuisce a orientare i tempi della cura nel tumore alla prostata, è uno degli impieghi prospettati dagli autori per questa classificazione.
Le due forme di deficit riguardano la ricombinazione omologa, un sistema con cui le cellule riparano determinate rotture del DNA, e sono definite canonica e non canonica. Quest’ultima risultava più rappresentata nei pazienti con ascendenza africana. Il lavoro amplia un quadro nel quale sono già note alterazioni dei geni di riparazione, come BRCA1 e BRCA2: secondo il contesto riportato nello studio, mutazioni nei geni della risposta al danno del DNA interessano circa il 2% della malattia localizzata e il 15% di quella metastatica resistente alla castrazione.
Estendendo l’analisi alla malattia metastatica, i ricercatori hanno inoltre osservato che le IMF predicevano la sensibilità agli inibitori della via androgenica, farmaci che interferiscono con il segnale ormonale coinvolto nella crescita del tumore. Questo risultato apre alla possibilità di usare le impronte come biomarcatori per selezionare i trattamenti, ma lo studio non dimostra che una scelta terapeutica guidata dalle IMF migliori gli esiti clinici dei pazienti.
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