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Wie reagieren rote Blutkörperchen auf Sauerstoffmangel?
Anpassung ohne neue Gene: Reife rote Blutkörperchen können keine neuen Proteine herstellen und reagieren dennoch binnen Sekunden auf sinkenden Sauerstoff. Eine neue Studie kartiert 3.775 Proteine und zeigt, dass sich fast ein Drittel ihrer Proteinwechselwirkungen bei Sauerstoffmangel verändert. Im Zentrum steht eine neu entdeckte Verbindung zwischen dem Membranprotein Band 3 und dem Enzym BLVRB.
Aurora (U.S.A.). Rote Blutkörperchen transportieren Sauerstoff, obwohl sie als reife Zellen keinen Zellkern mehr besitzen. Dadurch können sie nicht einfach neue Gene aktivieren und neue Proteine herstellen, wenn sich ihre Umgebung ändert. Trotzdem müssen sie ihren Stoffwechsel sehr schnell anpassen, etwa wenn der Sauerstoffgehalt im Gewebe sinkt, wobei 2,3-Bisphosphoglycerat, kurz 2,3-BPG, als wichtiges Stellglied die Sauerstoffbindung des Hämoglobins verringert und so die Abgabe an das Gewebe erleichtert.
Wie solche kernlosen Zellen diese schnelle Anpassung steuern, war bislang nur teilweise verstanden. Nun zeigt eine umfassende Proteinkarte, dass rote Blutkörperchen ihre vorhandenen Proteine je nach Sauerstoffangebot in neue Wechselwirkungen bringen. Damit rückt nicht die Neuproduktion von Proteinen, sondern ihr kurzfristiges Zusammenspiel als Regulationsprinzip in den Vordergrund.
Forscher der University of Colorado Anschutz Medical Campus (CU Anschutz) um Prof. Angelo D’Alessandro haben dafür reife menschliche rote Blutkörperchen mit hochauflösender Proteomik untersucht. Sie identifizierten 3.775 Proteine und kartierten mit Vernetzungsanalysen, welche Proteine unter normalem und niedrigem Sauerstoff miteinander Kontakt haben. Der Vergleich zeigte ein überraschend bewegliches Netzwerk, dessen Verbindungen sich bei Sauerstoffmangel breit verschieben.
„Rote Blutkörperchen sind weitaus ausgefeilter, als bisher angenommen. Sie besitzen keinen Zellkern und können Gene nicht an- oder abschalten, um neue Proteine herzustellen. Dennoch wechseln sie alle paar Sekunden zwischen sauerstoffreichen und sauerstoffarmen Umgebungen und müssen sich fast augenblicklich anpassen. Unsere Studie zeigt, dass ihnen das unter anderem gelingt, indem sie die Proteine, die sie bereits besitzen, ständig neu organisieren“, erklärt Prof. Angelo D’Alessandro.
Besonders stark reagierte Band 3, das häufigste Membranprotein roter Blutkörperchen. Bei Sauerstoffmangel wurden fast ein Drittel der erfassten Proteinverbindungen neu geordnet und die Kontakte zwischen Band 3 und sauerstofffreiem Hämoglobin nahmen ungefähr auf das Dreifache zu. Gleichzeitig verschob sich der Glukosestoffwechsel und die Bildung von 2,3-BPG stieg.
Im Zentrum dieser Reaktion steht eine zuvor unbekannte Bindung zwischen Band 3 und der Biliverdin-Reduktase B, kurz BLVRB. Unter sauerstoffreichen Bedingungen sitzt ein Teil des Enzyms am N-terminalen Abschnitt von Band 3. Sinkt der Sauerstoff, löst sich BLVRB verstärkt von diesem Membranbereich, während andere Band-3-Kontakte zunehmen. Die Autoren deuten dieses reversible Umsortieren als einen sauerstoffabhängigen Schalter, der Redoxchemie und Zuckerstoffwechsel koppelt.
Ob diese Achse auch für die Leistungsfähigkeit eines ganzen Organismus wichtig ist, prüfte das Team an humanisierten Mäusen mit verkürztem N-Terminus von Band 3. Bei ihnen war die sauerstoffabhängige Regulation von BLVRB gestört, zugleich wurden die Glykolyse unter Sauerstoffmangel schwächer aktiviert, weniger 2,3-BPG gebildet und die Belastungstoleranz der Tiere war vermindert.
„Wir sehen hier eine Zelle, die sich anpasst, ohne neue Proteine herzustellen. Proteinwechselwirkungen werden zu einer Form schneller biologischer Regulation“, erklärt Prof. Angelo D’Alessandro.
Die Versuche belegen damit eine physiologische Funktion der Band-3-BLVRB-Achse im Tiermodell, zeigen aber nicht unmittelbar, wie stark derselbe Mechanismus die Höhenanpassung oder sportliche Leistungsfähigkeit beim Menschen bestimmt. Athleten und Menschen bei einer Höhenakklimatisation wurden in der Studie