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Gentechnisch veränderte Bakterien produzieren Krebsmedikament im Tumor
Gentechnisch veränderte probiotische Bakterien können in Tumoren von Mäusen ein Chemotherapeutikum herstellen und zugleich die Immunabwehr verstärken. Das System nutzt Escherichia coli Nissle 1917 und kombiniert die lokale Bildung von 5-Fluorouracil mit zwei immunaktivierenden Wirkstoffen. In Darmkrebs- und Melanommodellen bremste die Kombination das Tumorwachstum und löste eine systemische, anhaltende Immunantwort aus.
New York (U.S.A.). Krebsmedikamente wirken oft im ganzen Körper, obwohl ihr eigentliches Ziel der Tumor ist und dort die höchste Wirkstoffkonzentration gebraucht wird. Das gilt besonders für klassische Chemotherapien, die neben Krebszellen auch gesundes, schnell teilendes Gewebe treffen können. Immuntherapien können ebenfalls Nebenwirkungen verursachen, wenn ihre Wirkung nicht ausreichend auf das Tumorgewebe begrenzt bleibt.
Ein möglicher Ausweg sind lebende Wirkstoffträger, die sich bevorzugt in Tumoren ansiedeln und ihre Fracht dort freisetzen. Ein Team der Columbia University hat dafür den probiotischen Bakterienstamm Escherichia coli Nissle 1917 genetisch umgebaut. Die Bakterien sollen mehrere Wirkprinzipien als kombinierte Therapie direkt im Tumor zusammenführen, statt die Wirkstoffe im ganzen Körper zu verteilen.
Ein zentraler Baustein ist das Enzym Cytosin-Deaminase, das die veränderten Bakterien im Tumor herstellen. Dort wandelt es den vergleichsweise wenig toxischen Vorläuferstoff Flucytosin, kurz 5-FC, in das Chemotherapeutikum 5-Fluorouracil, kurz 5-FU, um.
Damit entsteht der zellschädigende Wirkstoff vor allem dort, wo die Bakterien wachsen, und soll gesundes Gewebe außerhalb des Tumors weniger belasten. Getestet wurde die Strategie bisher ausschließlich in Mäusen, sodass sich daraus noch keine Aussage über ihre Sicherheit beim Menschen ableiten lässt.
Die lokale Chemotherapie aktivierte zwar Teile der Immunabwehr, löste den Analysen zufolge aber zugleich gegenläufige immunsuppressive Reaktionen im Tumormilieu aus. Deshalb ergänzten die Forscher die Bakterien um zwei weitere Wirkstoffe. Ein Interleukin-15-Superagonist sollte krebsbekämpfende Immunzellen stärker aktivieren.
Zusätzlich produzierten die Bakterien einen PD-L1-blockierenden Nanokörper, einen besonders kleinen Antikörperbaustein, der eine wichtige Immunbremse lösen soll. PD-L1 kann die Aktivität angreifender T-Zellen bremsen und hilft Tumoren dadurch, der Immunabwehr zu entgehen.
In der kombinierten Form verstärkte die bakterielle Plattform die Aktivierung antigenpräsentierender Zellen sowie von T-Zellen und natürlichen Killerzellen. Gleichzeitig schwächte sie immunsuppressive Signalwege ab. Damit verbindet das System lokale Chemotherapie und Immuntherapie in einem gemeinsamen Träger.
Das Team prüfte die Therapie in zwei Mausmodellen solider Tumoren, einem Darmkrebsmodell mit MC38-Zellen und einem Melanommodell mit B16-F10-Zellen. In beiden Modellen zeigte die vollständige Kombination eine ausgeprägte Antitumorwirkung.
In sogenannten abskopalen Versuchen wurde nur ein Tumor direkt behandelt, um eine mögliche Immunwirkung an entfernten Tumorstellen zu prüfen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die lokale Therapie auch eine Abwehr gegen Tumorgewebe außerhalb des behandelten Bereichs auslösen kann.