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Jahrhundertealtes Lösungsmittel ermöglicht eine effiziente Amidsynthese
Verborgene Reaktivität: Dichlormethan gilt vor allem als Lösungsmittel, kann unter passenden Bedingungen aber selbst Carbonsäuren für die Bildung von Amidbindungen aktivieren. Eine neue Reaktionsroute koppelt damit Carbonsäuren und Amine ohne die üblichen spezialisierten Kupplungsreagenzien und ließ sich bis auf mehr als 20 Gramm Produkt hochskalieren. Ganz ohne Nachteile ist der Ansatz jedoch nicht.
Gwangju (Südkorea). Amidbindungen halten die Bausteine von Proteinen zusammen und stecken zugleich in vielen Arzneistoffen, Kunststoffen und anderen chemischen Produkten. Chemiker erzeugen sie häufig, indem sie eine Carbonsäure zunächst aktivieren und anschließend mit einem Amin reagieren lassen, wofür meist spezielle Kupplungsreagenzien nötig sind, die zusätzliche Kosten und Abfall verursachen.
Eine neue Reaktionsroute nutzt dafür ausgerechnet Dichlormethan, einen verbreiteten organischen Stoff, der in Laboren meist als Lösungsmittel dient. Unter basischen Bedingungen übernimmt das Molekül eine zweite Rolle: Es verwandelt die Carbonsäure vorübergehend in eine reaktivere Zwischenstufe, die anschließend mit einem Amin zum Amid reagiert.
Forscher der Chonnam National University (CNU) um Prof. Sunwoo Lee haben diese bislang wenig beachtete Reaktivität systematisch untersucht und dafür Benzoesäure und Benzylamin als Modellreaktion verwendet. Natriumcarbonat diente als Base, Dichlormethan als Kupplungsreagenz und Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel.
„Dichlormethan gehört seit Langem zu den am häufigsten verwendeten Lösungsmitteln in der organischen Synthese, doch dass es als Kupplungsreagenz zur Bildung von Amidbindungen eingesetzt werden kann, wurde bislang kaum beachtet. Unsere Studie ist insofern bedeutsam, als sie die verborgene Reaktivität des vermeintlich einfachen Lösungsmittels neu aufgedeckt und sein Potenzial neu bewertet hat“, erklärt Prof. Sunwoo Lee.
Mechanistische Experimente sprechen dafür, dass die unter basischen Bedingungen gebildete negativ geladene Form der Carbonsäure, das Carboxylat, Dichlormethan direkt angreift. Dabei entsteht vor allem ein reaktiver Chlormethylester, der anschließend vom Amin umgesetzt wird. Eine konkurrierende Reaktionsroute führt über ein methylenverbrücktes Zwischenprodukt aus zwei Carboxylaten, das ebenfalls Amid bilden kann. Für eine zuverlässige Umsetzung waren in der Modellreaktion 80 Grad Celsius, zwölf Stunden Reaktionszeit und ein Überschuss des Amins nötig.
„Dichlormethan ist ein häufig verwendetes Lösungsmittel in vielen chemischen Prozessen. In dieser Studie stellen wir die erfolgreiche Anwendung dieses gängigen Lösungsmittels vor, um eine effiziente und skalierbare Bildung von Amidbindungen zu ermöglichen“, erklärt Prof. Sunwoo Lee.
Die Methode funktionierte mit verschiedenen Carbonsäuren und vor allem aliphatischen Aminen und lieferte als Anwendungsbeispiele Procainamid mit 92 Prozent sowie Moclobemid mit 76 Prozent Ausbeute. Auch Ammoniumhydrogencarbonat ließ sich als Stickstoffquelle nutzen, um primäre Amide in einem Schritt aus Carbonsäuren zu erzeugen.
Im größeren Maßstab setzte das Team 100 Millimol 4-Chlorbenzoesäure mit 2-Morpholinoethanamin um und erhielt mehr als 20 Gramm Moclobemid mit einer Reinheit von mehr als 99 Prozent. Die Primärstudie berichtet zudem, dass chirale Ausgangsstoffe ihre räumliche Struktur weitgehend behalten.
Der Reaktionsumfang hat allerdings Grenzen: Sterisch stark gehinderte Carbonsäuren oder Amine liefern deutlich geringere Ausbeuten, während aromatische Amine in den berichteten Versuchen nicht funktionierten. Zudem können die basischen Bedingungen und die erhöhte Temperatur empfindliche funktionelle Gruppen ausschließen, und bei Aminosäuren sind leichte Veränderungen der Stereochemie möglich.