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Molekularer „Selbstzerstörungsschalter“ entscheidet über Überleben oder Zelltod
Ob gestresste Zellen sich anpassen oder sterben, hängt offenbar von einem chemischen Kipppunkt im endoplasmatischen Retikulum ab. Zellversuche zeigen, dass zwei Schutzproteine bei mäßigem Stress einen Überlebensweg stützen, bei starkem Stress aber abgebaut werden. Das könnte erklären, wie Tumorzellen Chemotherapie widerstehen, ist bislang jedoch nur ein möglicher therapeutischer Ansatz.
Beer-Sheva (Israel). Das endoplasmatische Retikulum (ER) produziert und faltet einen großen Teil der Zellproteine. Gerät diese Proteinverarbeitung aus dem Gleichgewicht, kann die Zelle Schutzprogramme einschalten, um die Belastung zu verringern, während bei anhaltend starkem Stress Signalwege des programmierten Zelltods, der Apoptose, die Oberhand gewinnen können.
Ein solcher Schutzweg ist das ER-to-Cytosol Signaling (ERCYS), also die Rückverlagerung bestimmter ER-Proteine ins Zytosol. Dort können diese Proteine neue Funktionen übernehmen und unter anderem zelltodfördernde Signalwege abschwächen. Bisher war unklar, warum dieser Rücktransport vor allem bei mäßigem Stress funktioniert und bei stärkerer Belastung einbricht.
Forscher der Ben-Gurion University of the Negev (BGU) um Dr. Aeid Igbaria haben nun untersucht, wie die Stärke des ER-Stresses diesen Wechsel steuert. Dazu behandelte das Team mehrere menschliche Zelllinien mit unterschiedlichen Konzentrationen von Tunicamycin und Thapsigargin, die ER-Stress auslösen, sowie mit dem Reduktionsmittel Dithiothreitol. Ergänzend nutzten die Forscher Mausfibroblasten und ein Zellmodell aus Ratten-Herzgewebe.
Bei niedrigen Konzentrationen von Tunicamycin und Thapsigargin erreichte der Rücktransport der untersuchten ER-Proteine ins Zytosol rund 42 Prozent. Bei höheren Stressdosen sank dieser Anteil auf etwa 15 bis 25 Prozent, während Dithiothreitol trotz einer starken Stressantwort des ER kaum ERCYS auslöste. Der Schutzweg nimmt mit wachsendem Stress demnach nicht einfach immer weiter zu.
Im Zentrum stehen die ER-Co-Chaperone DNAJB12 und DNAJB14, also Hilfsproteine der Proteinfaltung, deren Struktur bei mäßigem Stress durch intramolekulare Disulfidbindungen stabilisiert wird. Dadurch können die beiden Proteine zusammen mit dem zytosolischen Co-Chaperon SGTA den Transport von ER-Proteinen unterstützen, während DNAJB12 zugleich den Abbau des zelltodfördernden Proteins BIK fördert.
„Unsere Ergebnisse zeigen, dass das innere Redoxgleichgewicht der Zelle als maßgebliche molekulare Waage fungiert. Statt eines passiven strukturellen Zusammenbruchs misst die Zelle das Stressniveau aktiv über die Unversehrtheit dieser chemischen Bindungen. Bei beherrschbarem Stress setzt sie molekulare Chaperone zum Überleben ein, doch wenn die Stressschwelle überschritten wird, baut sie diese Schutzfaktoren systematisch ab, um den Zelltod auszulösen“, erklärt Dr. Aeid Igbaria.
Bei starkem oder stark reduzierendem Stress stieg in den Versuchen das intrazelluläre Glutathion an, wodurch die Disulfidbindungen von DNAJB12 und DNAJB14 reduziert wurden und die Proteine ihre Stabilität verloren. Ein Proteasom-Hemmer verhinderte ihren Abbau, was den beteiligten Abbauweg stützt. Auch gezielte Veränderungen der Cystein-Bausteine, an denen solche Bindungen entstehen, schwächten ERCYS.
Mit dem Verlust von DNAJB12 und DNAJB14 stabilisierte sich BIK und konnte die zelltodfördernden Proteine BAX und BAK an die ER-Membran rekrutieren, wo sie sich zu größeren Komplexen zusammenlagerten und die Durchlässigkeit der Membran erhöhten. BIK allein genügte jedoch nicht, denn erst starker ER-Stress zusammen mit dem Ausfall des DNAJB12/14-Schutzsystems trieb den Wechsel zuverlässig in Richtung apoptotischer Signalwege.
Das Team überprüfte den Mechanismus außerdem in H9C2-Herzzellen unter Hypoxie und anschließender Reoxygenierung, einem Zellmodell für vorübergehenden Sauerstoffmangel. Dabei wurden DNAJB12 und DNAJB14 deutlich abgebaut und der ER-Proteinrücktransport gehemmt, was dafür spricht, dass der redoxabhängige Wechsel nicht nur unter phar