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Ein Protein verbindet innere Uhr und Kälte mit der Fettverbrennung
Braunes Fett folgt einer inneren Uhr und kann zugleich spontan auf Kälte und Nahrung reagieren. Nun zeigt eine Studie, dass der bisher wenig untersuchte Mitochondrien-Transporter SLC25A34 diese Signale bündelt und den Fettstoffwechsel steuert. Die Ergebnisse stammen vor allem aus Mäusen und Zellversuchen, erhalten aber erste Unterstützung aus menschlichen Fettzellen.
Kopenhagen (Dänemark). Braunes Fettgewebe ist ein körpereigenes Heizsystem, das anders als weißes Fett Energie nicht nur speichert, sondern Fettsäuren und Glukose zur Wärmebildung verbrennen kann. Seine Aktivität sinkt im Schlaf und nimmt bereits vor dem Aufwachen wieder zu, doch bei plötzlicher Kälte muss diese Tagesroutine sofort überstimmt werden. Wie der Körper feste Rhythmen mit solchen akuten Anforderungen verbindet, war bislang nur unvollständig verstanden.
Thermogene Fettzellen reagieren nicht nur auf die Temperatur, sondern auch auf das Nahrungsangebot und den Abbau eigener Fettreserven. Ein gemeinsamer molekularer Knotenpunkt könnte deshalb erklären, wie der Körper diese Signale zusammenführt und den Energieumsatz an den jeweiligen Bedarf anpasst.
Forscher der University of Copenhagen (UCPH) um Zachary Gerhart-Hines haben nun SLC25A34 als einen solchen Knotenpunkt identifiziert. Das Protein sitzt in der inneren Membran der Mitochondrien und war bislang funktionell kaum charakterisiert, weshalb das Team mehrere große Datensätze aus dem braunen Fett von Mäusen kombinierte und nach Proteinen suchte, die sowohl durch Kälte als auch durch die innere Uhr reguliert werden.
Nur zwei Proteine erfüllten alle Auswahlkriterien, darunter UCP1 als zentrales Heizprotein des braunen Fetts und der kaum erforschte Transporter SLC25A34. Nach 24 Stunden Kälte stieg die Aktivität des Slc25a34-Gens im braunen Fett der Mäuse auf etwa das 90-Fache und machte es zum Gewebe mit dem höchsten SLC25A34-Gehalt unter den untersuchten Organen. Weitere Versuche zeigten, dass der Uhrenfaktor REV-ERBα das Gen im Schlaf bremst, während Kälte diese Hemmung aufheben kann und Fettabbau sowie fettreiche Nahrung das Gen zusätzlich über PPARα aktivieren.
„Wir betrachten die innere Uhr, die Reaktion auf Temperatur und die Reaktion auf Nahrung normalerweise als getrennte Systeme. Uns hat überrascht, dass alle drei an einem einzigen Transporter in den Mitochondrien zusammenlaufen. Eine solche Zusammenführung ist ein sehr vielversprechender Ansatzpunkt, wenn man beeinflussen will, wann und wie der Körper Brennstoff verbrennt“, erklärt Zachary Gerhart-Hines.
Aktives braunes Fett baut gleichzeitig Fettmoleküle auf und wieder ab, wodurch ein energieverbrauchender Kreislauf entsteht, der Wärme erzeugt und den Abtransport von Fetten und Zucker aus dem Blut unterstützt. Die Daten sprechen dafür, dass SLC25A34 diesen Kreislauf stabilisiert, indem es Oxalacetat aus dem Zellplasma zurück in die Mitochondrien befördert.
Wurde SLC25A34 in braunen Fettzellen herunterreguliert, sammelte sich Oxalacetat außerhalb der Mitochondrien an und nahm in ihnen ab, während die Zellen weniger neue Fette aus Glukose herstellten und weniger Sauerstoff verbrauchten. Zugleich wurden Gene für den mitochondrialen Energieumsatz gedrosselt, und auch in Mäusen mit gezielt ausgeschaltetem Slc25a34 fiel die Stoffwechselreaktion des braunen Fetts schwächer aus. Den direkten Transport von Oxalacetat durch SLC25A34 haben die Forscher allerdings noch nicht experimentell nachgewiesen.
„Viele dieser mitochondrialen Transporter haben noch immer keine bekannte Funktion. Dieser hier erwies sich als notwendig, um sowohl Fett aufzubauen als auch Fett zu verbrennen. Und wir kratzen erst an der Oberfläche: Er wird auch im Herzen stark gebildet, und was er dort macht, ist ein Rätsel“, sagt Iuliia Karavaeva vom Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research (CBMR).
Erste Experimente mit menschlichen Zellen deuten in dieselbe Richtung, denn in braunen Fettzellen von vier Spendern verringerte eine Absenkung von SLC25A34 bei drei