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Extreme menschliche Merkmale könnten eine einfache genetische Erklärung haben
Sehr hohe oder niedrige Werte bei Cholesterin, Blutzucker, Körpermaßen und anderen komplexen Merkmalen könnten genetisch anders entstehen als Werte im Mittelfeld. Eine groß angelegte Analyse zeigt, dass an den äußersten Enden seltene Genvarianten mit großen Effekten stärker ins Gewicht fallen. Das könnte erklären, warum übliche polygene Risikoscores gerade bei extremen Ausprägungen schwächer vorhersagen.
New York (U.S.A.). Bei vielen menschlichen Merkmalen verteilen sich genetische Einflüsse auf Hunderte Varianten, deren einzelne Effekte meist klein sind. Aus solchen häufigen Varianten lassen sich polygene Risikoscores berechnen, die eine genetische Neigung zu höheren oder niedrigeren Merkmalswerten zusammenfassen. Für Menschen an den äußersten Enden einer Verteilung scheint dieses Bild jedoch oft nicht vollständig zu sein.
Gerade diese Extremwerte können medizinisch relevant sein, etwa bei Blutzucker, Cholesterin oder bestimmten Blutwerten. Sie entstehen aber nicht allein durch Gene, denn auch Umwelt, Lebensstil, Medikamente, Erkrankungen und Messfehler können dazu beitragen. Die neue Arbeit untersucht deshalb nicht die gesamte Ursache extremer Werte, sondern gezielt, ob sich ihr genetisches Muster vom übrigen Bereich der Verteilung unterscheidet.
Forscher der SUNY Downstate Health Sciences University (SUNY Downstate) um Tade Souaiaia haben dafür 74 quantitative Merkmale ausgewertet. In der Hauptanalyse nutzten sie Daten von bis zu 369.132 Menschen europäischer Abstammung aus der UK Biobank. Für jedes Merkmal verglichen sie einen aus häufigen Genvarianten berechneten Risikoscore mit dem tatsächlich gemessenen Wert und prüften besonders die untersten und obersten ein Prozent der Verteilung.
Bei 68 der 74 Merkmale wich mindestens eines dieser beiden Extreme signifikant von der Erwartung ab. Insgesamt fanden die Forscher 108 auffällige Verteilungsenden, davon 98 mit dem Muster, das bei einem stärkeren Einfluss seltener Varianten mit großen Effekten zu erwarten wäre. Die Abweichungen traten unter anderem bei Blutmerkmalen, Stoffwechselwerten, Körpermaßen sowie kognitiven und verhaltensbezogenen Merkmalen auf.
Ein zweiter Test nutzte mehr als 17.000 Geschwisterpaare und kam trotz anderer Datengrundlage zu einem ähnlichen Ergebnis. Zusätzlich bezog das Team seltene Varianten aus Exom- und Genomsequenzen ein, wodurch sich bei 56 von 66 Extrembereichen mit bereits identifizierten passenden Varianten die zuvor gemessene Abweichung verringerte. In elf Fällen war dieser Rückgang statistisch deutlich und betrug im Mittel rund 50 Prozent.
Damit erhält die Vermutung direkte genetische Unterstützung, während häufige Varianten weiterhin einen großen Teil der Unterschiede in der Gesamtbevölkerung bestimmen. An den Rändern kann aber eine kleinere Zahl seltener Varianten einen vergleichsweise starken Anteil übernehmen. Das erklärt auch, warum ein Risikoscore, der vor allem häufige Varianten erfasst, einen Menschen mit einem extremen Merkmalswert schlechter einordnen kann als Personen näher am Mittelwert.
Die Forscher prüften außerdem in Computersimulationen, wie ein solches Muster entstehen könnte, und fanden unter stabilisierender Selektion eine Anreicherung seltener Varianten mit großen Effekten an den Verteilungsenden. Solche Selektion begünstigt langfristig mittlere Ausprägungen, während Varianten, die ein Merkmal stark in eine extreme Richtung verschieben, seltener bleiben können. Analysen zur Fortpflanzungszahl in der UK Biobank passten in ihrer Richtung zu dieser Erklärung.
Die Autoren werten diese Übereinstimmung als Hinweis auf einen Einfluss natürlicher Selektion, nicht als direkten Nachweis für jeden einzelnen untersuchten Wert. Die verwendeten Daten zur Fortpflanzung bilden historische Selektion nur grob ab und können auch durch soziale Faktoren oder umgekehrte Ursache-Wirkungs-Beziehungen beeinflusst sein.
„Wenn wir uns auf Menschen an den äußersten Enden konzentrieren, könnten wir klarere biologische Signale aufdecken, di