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Organoidi cerebrali da record: sono rimasti vivi per circa 7 anni
Un gruppo internazionale guidato dalla Harvard University ha mantenuto in laboratorio organoidi corticali umani per circa sette anni, un intervallo senza precedenti per questi modelli. Lo studio, sottoposto a revisione paritaria e pubblicato su Nature, descrive analisi dettagliate estese oltre cinque anni e mostra che le cellule hanno continuato a maturare secondo una cronologia molecolare simile, in diversi aspetti, a quella del cervello umano. Il risultato apre una finestra sperimentale sulle fasi postnatali dello sviluppo, finora difficili da osservare direttamente.
Gli organoidi cerebrali sono aggregati grandi all'incirca quanto un granello di pepe, ottenuti da cellule staminali pluripotenti e organizzati in modo da riprodurre alcune caratteristiche della corteccia. Non sono cervelli in miniatura: hanno una struttura molto meno complessa, non ricevono stimoli sensoriali e non possiedono le condizioni necessarie per funzioni superiori o coscienza. Servono invece come modelli biologici per seguire processi che negli esseri umani richiedono anni.
Per ricostruire la traiettoria di maturazione, i ricercatori hanno integrato il sequenziamento dell'RNA a singola cellula con misure epigenetiche, strutturali e funzionali. Il quadro comprende 110 organoidi, 16 punti temporali e 424.720 cellule: 34 organoidi analizzati tra sei mesi e cinque anni sono stati confrontati con 76 campioni precedenti, raccolti dalle prime settimane ai sei mesi. Dopo circa dodici mesi sono emerse firme molecolari più simili a fasi postnatali.
Un'indicazione particolarmente solida è arrivata dalla metilazione del DNA, cioè modifiche chimiche che regolano l'attività dei geni senza cambiarne la sequenza. Due dei tre orologi epigenetici applicati hanno seguito da vicino il tempo trascorso in coltura, con correlazioni comprese tra 0,88 e 0,90; il terzo ha mostrato un'associazione positiva ma meno robusta. Il dato suggerisce che il tempo non sia soltanto contato dal calendario del laboratorio, ma lasci tracce misurabili nelle cellule.
La prova più diretta è venuta da organoidi chimerici, creati mescolando progenitori neurali vecchi di un anno con cellule di appena due settimane. Le cellule giovani hanno seguito il normale percorso iniziale, mentre quelle più anziane hanno prodotto rapidamente tipi neuronali tardivi, saltando passaggi già compiuti. Questa memoria dello sviluppo non equivale a un ricordo psicologico: indica che lo stato molecolare accumulato condiziona le decisioni successive della cellula.
Lo studio non dimostra che gli organoidi riproducano l'intero sviluppo cerebrale. Alcune popolazioni neuronali diminuiscono nelle colture più lunghe, l'ambiente in vitro resta privo del corpo e i diversi tipi cellulari non sopravvivono tutti allo stesso modo. Le firme osservate imitano specifici programmi del tessuto umano, ma non trasformano il modello in un cervello completo. Gli stessi ricercatori presentano quindi il sistema come una piattaforma sperimentale, non come una replica della mente.
Colture tanto longeve potrebbero permettere di studiare quando compaiono alterazioni associate ad autismo e schizofrenia, patologie il cui sviluppo si estende ben oltre le prime fasi embrionali. Potrebbero inoltre aiutare a valutare farmaci su cellule umane mature e a ridurre, quando possibile, il ricorso ad animali. Prima di arrivare a queste applicazioni servono protocolli più riproducibili e colture capaci di conservare a lungo una composizione cellulare stabile.
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