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„Smarte“ mRNA-Nanopartikel helfen dem Immunsystem beim Angriff auf Tumore
Immuntherapie scheitert bei soliden Tumoren oft daran, dass Abwehrzellen kaum in das Tumorgewebe gelangen. Bei Mäusen haben gezielt auf Tumor-Makrophagen gerichtete mRNA-Nanopartikel diese Immunbremse teilweise gelöst: Sie verringerten unterdrückende Makrophagen, steigerten das Lockmolekül CXCL9 und brachten mehr krebsbekämpfende T-Zellen in den Tumor.
Adelaide (Australien). Viele Tumoren bauen sich eine Art Schutzraum aus körpereigenen Immunzellen. Besonders sogenannte tumorassoziierte Makrophagen können Entzündungsreaktionen dämpfen und T-Zellen daran hindern, Krebszellen wirksam anzugreifen. Das erschwert auch Behandlungen, die körpereigene Abwehrreaktionen gegen den Tumor verstärken sollen.
Eine wichtige Rolle spielt dabei das Protein TREM2, das auf bestimmten immunsuppressiven Makrophagen vermehrt vorkommt. Es bietet damit eine mögliche Zieladresse, um Wirkstoffe bevorzugt in diese Zellen zu bringen und das Tumormilieu vor Ort zu verändern.
Forscher der Adelaide University um Rui Chen haben nun in einem Brustkrebsmodell bei Mäusen untersucht, ob sich diese Immunbremse gezielt lockern lässt. Dafür umhüllten sie mRNA-Lipidnanopartikel mit Antikörpern gegen TREM2. Die Partikel transportierten gleichzeitig Resiquimod, einen Wirkstoff, der angeborene Immunreaktionen anstößt, und mRNA für CXCL9, ein Signalprotein, das T-Zellen anlockt.
Im Labor wurden die mit TREM2-Antikörpern versehenen Partikel von Makrophagen deutlich bevorzugt aufgenommen. Im Tumor sammelten sie sich ebenfalls stärker in Makrophagen als in Krebszellen. Damit traf die Fracht vor allem jene Zellen, die das Tumormilieu mitprägen.
„Unser Ansatz ist darauf ausgelegt, diese Umgebung aus dem Inneren des Tumors heraus zu verändern. Indem wir gezielt tumorassoziierte Makrophagen ansteuern, können wir die Behandlung dorthin bringen, wo sie gebraucht wird, und die krebsbekämpfenden T-Zellen des Immunsystems dazu anregen, in den Tumor einzudringen und aktiver zu werden“, erklärt Prof. Chunxia Zhao von der Adelaide University.
Die Behandlung verschob die Eigenschaften der Tumor-Makrophagen. Der Anteil der immunsuppressiven CD206-positiven und CD86-negativen Makrophagen sank gegenüber unbehandelten Mäusen um 63,2 Prozent. Gleichzeitig stieg die Menge von CXCL9 im Tumor etwa auf das Vierfache, während Marker für eine entzündungsfördernde Aktivierung zunahmen.
Das wirkte sich auch auf T-Zellen aus. In behandelten Tumoren fanden die Forscher mehr CD8-positive T-Zellen, die Krebszellen direkt angreifen können, und Hinweise auf stärkere Aktivierung. Das Tumorgewicht ging moderat zurück, die Therapie beseitigte die Tumoren in diesem Modell aber nicht.
„Dies ist ein wichtiger Machbarkeitsnachweis dafür, dass wir mRNA- und Nanopartikeltechnologie nutzen können, um die Immunumgebung eines Tumors umzuprogrammieren“, sagt Chunxia Zhao.
Im nächsten Schritt kombinierten die Forscher die Nanopartikel mit Antikörpern gegen PD-L1 und CTLA-4, zwei Kontrollpunkte des Immunsystems. Dadurch stieg die Zahl von CD8-T-Zellen und T-Helferzellen im Tumor weiter, während immunsuppressive regulatorische T-Zellen zurückgingen. In den tumordrainierenden Lymphknoten fanden sich zudem mehr zentrale Gedächtnis-T-Zellen.