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Wiederherstellung der Immunbalance als neuer Ansatz gegen Alzheimer
Bei Alzheimer geraten nicht nur Eiweißablagerungen, sondern auch Immunzellen und Neuronen aus dem Gleichgewicht. In 5xFAD-Mäusen hat eine lokal ins Gehirn verabreichte PD-L1-Blockade die Reaktion von Mikroglia auf Gewebeschäden verbessert und überaktive Nervenzellen gedämpft. Die Ergebnisse stammen aus einem Mausmodell und belegen noch keine Therapie beim Menschen.
Suwon (Südkorea). Mikroglia überwachen das Hirngewebe und reagieren mit beweglichen Zellfortsätzen auf Schäden. Bei Alzheimer können diese hirneigenen Immunzellen jedoch ihre normale Reaktionsfähigkeit verlieren, während Nervenzellen gleichzeitig ungewöhnlich aktiv werden. Eine neue Studie deutet darauf hin, dass dabei ein aus der Immunregulation bekannter Signalweg zwischen Mikroglia und Astrozyten eine wichtige Rolle spielt.
Im Mittelpunkt stehen die Proteine PD-1 und PD-L1. Sie bilden eine Art molekulare Bremse für Immunreaktionen und können damit verhindern, dass Abwehrprozesse überschießen. Die Forscher fanden in Alzheimer-Modellen vermehrt PD-1 auf Mikroglia und PD-L1 auf Astrozyten. Die veröffentlichte Arbeit berichtet außerdem über erhöhte gliale PD-1- und PD-L1-Signale in Proben von Alzheimer-Patienten, die funktionalen Eingriffe erfolgten jedoch an Mäusen.
Forscher der Sungkyunkwan University (SKKU) um Prof. Minah Suh haben 8 bis 10 Monate alte 5xFAD-Mäuse untersucht, die typische Merkmale der Alzheimer-Pathologie entwickeln. Das Team verabreichte einmalig einen Antikörper gegen PD-L1 direkt in die Hirnrinde und beobachtete die Zellen unter anderem mit Zwei-Photonen-Mikroskopie im lebenden Gehirn. So ließ sich verfolgen, wie Mikroglia mit ihren Fortsätzen auf eine kleine Gewebeschädigung reagieren und wie sich die Aktivität von Nervenzellen verändert.
Nach der lokalen PD-L1-Blockade bewegten sich die Mikrogliafortsätze wieder stärker auf geschädigte Bereiche zu. Zugleich stieg die Expression von P2RY12, einem Marker für den homöostatischen Zustand dieser Zellen, und die zuvor auffällige neuronale Überaktivität nahm ab. Eine gezielte Verringerung von PD-L1 in Astrozyten erzeugte ähnliche Effekte, was für eine Beteiligung der Astrozyten-Mikroglia-Achse spricht.
„Diese Studie ist ein wichtiges Ergebnis, das zeigt, dass im Gehirn von Alzheimer-Patienten die Immunregulation gestört ist und dadurch die Reinigungsfunktion des Gehirns und die Nervenzellen gemeinsam beeinträchtigt werden“, erklärt Prof. Minah Suh.
Die Ergebnisse sprechen dafür, dass PD-L1 im Gehirn nicht nur als allgemeine Immunbremse wirkt, sondern die Kommunikation zwischen verschiedenen Gliazellen beeinflusst. Wenn Astrozyten verstärkt PD-L1 tragen, könnte dies über PD-1 die Reaktionsfähigkeit der Mikroglia verändern. Dass die astrozytenspezifische Abschwächung des Signals die Mikroglia ebenfalls reaktivierte, stützt diese Zuordnung, beweist aber noch keinen vollständigen molekularen Ablauf.
Für die neuronale Ebene ist vor allem wichtig, dass die Immunmodulation mit einer geringeren Überaktivität von Nervenzellen einherging. Damit verbindet die Studie eine veränderte Gliafunktion mit einem messbaren Funktionszustand der Neuronen. Aus den Daten folgt jedoch nicht, dass PD-L1-Blockade bereits Gedächtnisverlust beim Menschen bremsen oder eine bestehende Alzheimer-Erkrankung behandeln kann.
„Eine Methode, Immunproteine im Gehirn präzise zu steuern, könnte künftig ein Schlüssel zu einer grundlegenden Behandlung von Demenz sein“, erklärt Prof. Minah Suh.
Die Arbeit liefert vor allem einen mechanistischen Hinweis aus einem Mausmodell. Die direkte Injektion eines Antikörpers in die Hirnrinde ist ein experimentelles Verfahren und lässt sich nicht ohne Weiteres auf Patienten übertragen. Zudem zeigt der Befund zunächst, dass lokale PD-L1-Hemmung Mikroglia und neuronale Aktivität verändert, nicht dass daraus zwangsläufig eine klinisch wirksame oder sichere Behandlung entsteht.