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Kaum bekanntes Protein könnte Ansatz für neue Alzheimer-Therapie liefern
Bei Alzheimer und anderen Tauopathien sammeln sich fehlgefaltete Tau-Proteine in Nervenzellen und schädigen ihre Verbindungen. In einem Mausmodell hat eine erhöhte Menge des Transportproteins SORLA nun mehrere dieser Prozesse abgeschwächt, darunter Tau-Phosphorylierung, Tau-Keimbildung, Hirnatrophie, Synapsenverlust und die Aktivierung von Gliazellen.
La Jolla (U.S.A.). Tau stabilisiert normalerweise die Mikrotubuli, die Nervenzellen Form geben und den Transport innerhalb der Zellen unterstützen. Bei Tauopathien verändert sich das Protein jedoch, löst sich von diesen Strukturen und kann sich zu Ablagerungen zusammenlagern, die neben Amyloid-Beta-Ablagerungen zu den zentralen Merkmalen der Alzheimer-Krankheit gehören.
SORLA ist ein Rezeptor, der Proteine zwischen verschiedenen Zellkompartimenten transportiert, vom Gen SORL1 codiert wird und durch Genvarianten mit dem Alzheimer-Risiko verbunden ist. Frühere Arbeiten hatten SORLA vor allem mit der Verarbeitung von Amyloid-Beta in Verbindung gebracht, während sein Einfluss auf die Tau-Pathologie im lebenden Gehirn deutlich weniger geklärt war.
Forscher des Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP) um Timothy Y. Huang haben deshalb PS19-Mäuse untersucht, die menschliches P301S-Tau bilden und mit zunehmendem Alter eine ausgeprägte Tau-Pathologie entwickeln. Das Team kreuzte diese Tiere mit Mäusen, die zusätzlich menschliches SORLA produzieren. Zum Vergleich untersuchten die Wissenschaftler auch PS19-Mäuse, denen SORLA vollständig fehlte.
In den Tieren mit zusätzlichem SORLA war im Hippocampus weniger krankhaft phosphoryliertes Tau nachweisbar und auch die Fähigkeit von fehlgefaltetem Tau, als Keim für weitere Ablagerungen zu wirken, nahm ab. Gleichzeitig war die krankhafte Erweiterung der Hirnventrikel geringer, die in diesem Mausmodell als Zeichen von Gewebeschwund auftritt, sodass sich die Schutzwirkung auf mehreren Ebenen der Tau-Pathologie zeigte.
„Wenn man SORLA hochreguliert, kann man die negativen Auswirkungen unterdrücken, die bei Tauopathien auftreten“, erklärt Huijie Huang vom SBP.
Der Gegenversuch stützte dieses Bild. Fehlte SORLA, nahmen Tau-Phosphorylierung und die Fähigkeit von Tau zur Keimbildung zu, während krankheitsbezogene Veränderungen in Nervenzellen, Astrozyten und Mikroglia ebenfalls stärker ausgeprägt waren.
„Ein Mangel an SORLA verschärfte die schädlichen Auswirkungen, die bei Tauopathien beobachtet werden“, erklärt Timothy Y. Huang.
Die Wirkung beschränkte sich nicht auf Tau selbst, denn in PS19-Mäusen waren prä- und postsynaptische Marker seltener gemeinsam nachweisbar, während zusätzliches SORLA diese Veränderung teilweise ausglich. Auch die Langzeitpotenzierung im Hippocampus, ein Maß dafür, wie dauerhaft sich die Stärke von Synapsen verändern kann, war in den Tau-Mäusen gestört und wurde durch zusätzliches SORLA teilweise wiederhergestellt.
Proteomanalysen zeigten zudem, dass zahlreiche krankheitsbedingte Verschiebungen bei synapsenbezogenen Proteinen abgeschwächt waren, darunter auch Veränderungen von ApoE und C1q, die mit entzündlichen und synapsenschädigenden Prozessen in Verbindung stehen. In Mikroglia fanden die Forscher außerdem weniger Anzeichen für einen krankheitsassoziierten Aktivierungszustand.