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Künstliche Intelligenz hat Kandidaten für neue Antibiotika-Klasse identifiziert
Viele Antibiotika verlieren durch Resistenzen ihre Wirkung. Ein mit Künstlicher Intelligenz (KI) gestütztes Verfahren hat aus 1,7 Millionen möglichen Polymeren zehn Moleküle herausgefiltert, die im Labor stark gegen E. coli wirkten. Die synthetischen Kettenmoleküle greifen offenbar die Bakterienmembran an und könnten damit einen anderen Weg eröffnen als klassische Wirkstoffe, doch klinische Wirksamkeit und Sicherheit sind noch nicht belegt.
Stanford (U.S.A.). Viele klassische Antibiotika blockieren bestimmte Proteine oder Stoffwechselwege von Bakterien. Durch genetische Veränderungen können die Mikroben solche Angriffspunkte jedoch verändern, Wirkstoffe aus der Zelle befördern oder andere Schutzmechanismen entwickeln. Deshalb suchen Forscher nach antimikrobiellen Substanzen, deren Wirkung sich schwerer durch einzelne molekulare Anpassungen umgehen lässt.
Ein Vorbild sind antimikrobielle Peptide, kurze Eiweißbausteine, die Bakterien unter anderem durch Schäden an ihrer Zellmembran abtöten können. Für eine breite medizinische Nutzung sind viele dieser Moleküle jedoch teuer herzustellen und vergleichsweise kurzlebig. Synthetische Polymere könnten einige dieser Eigenschaften nachahmen und lassen sich zugleich einfacher und stabiler produzieren.
Forscher der Stanford University haben deshalb ein Verfahren entwickelt, das Daten zu antimikrobiellen Peptiden auf die Suche nach wirksamen Polymeren überträgt. Ausgangspunkt war eine Bibliothek mit rund 1,7 Millionen möglichen Polymerstrukturen. Für Peptide gibt es umfangreiche Messdaten, für antimikrobielle Polymere hingegen deutlich weniger. Erstautorin Shoshana Williams führte die Arbeit als Doktorandin an der Stanford University durch.
„Der Datensatz zu antimikrobiellen Polymeren war einfach bei Weitem nicht groß genug. Mit der Intuition einer Chemikerin sind wir deshalb dazu übergegangen, zunächst anhand der chemischen Eigenschaften antimikrobieller Peptide zu trainieren und dieses Wissen anschließend auf die Polymere anzuwenden. Es hat funktioniert!“, erklärt Shoshana Williams.
Das Modell verknüpfte chemische Strukturmerkmale der Peptide mit bekannten antimikrobiellen Eigenschaften und übertrug diese Beziehungen auf Polymere. Damit suchte das Team nicht bloß nach bekannten Wirkstoffmustern, sondern nutzte Informationen aus einer anderen Molekülklasse, um die kleine Datenbasis für Polymere zu überbrücken.
Für die nächste Lernrunde wählten die Forscher zunächst 20 Polymerstrukturen aus, bei denen verschiedene Modellvarianten besonders stark zu unterschiedlichen Vorhersagen kamen. Diese Kandidaten wurden synthetisiert und experimentell getestet. Die neuen Messwerte flossen anschließend zurück in das Modell, damit es seine Vorhersagen im bislang schlecht erfassten chemischen Raum verbessern konnte.
Mit dem so erweiterten System reduzierte das Team die Millionenbibliothek schließlich auf zehn besonders vielversprechende Kandidaten. Alle zehn zeigten in Versuchen mit E. coli eine starke antimikrobielle Aktivität und übertrafen die Erwartungen der Forscher. Einer der Kandidaten erwies sich außerdem als besonders wirksam gegen Biofilme, also widerstandsfähige Gemeinschaften von Mikroorganismen.
„Diese zehn Kandidaten gehören meines Wissens zu den wirksamsten antimikrobiellen Polymeren, über die bislang berichtet wurde“, sagt Shoshana Williams.
Weitergehende Untersuchungen an einem der Polymere sprechen dafür, dass es die Bakterienmembran durchlässig macht. Damit unterscheidet sich der Angriff von Wirkstoffen, die an ein einzelnes Enzym oder einen eng begrenzten Stoffwechselweg binden. Die Autoren verbinden diesen physikalischeren Wirkmechanismus mit einer geringeren Neigung zur Resistenzentwicklung. Ein vollständiger Schutz vor Resistenzen ist damit jedoch nicht belegt.