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So bereiten Parasiten Wirtszellen auf die Invasion vor
Der Toxoplasmose-Erreger Toxoplasma gondii nutzt die Oberfläche seiner Wirtszellen nicht nur als Andockstelle. Experimente zeigen, dass der Parasit zuckertragende Proteine in cholesterinabhängige Membranbereiche zusammenzieht und so einen entscheidenden Schritt seiner Invasion vorbereitet. Wird dieser Umbau gestört, setzen die Parasiten weniger Rhoptrien-Inhalt frei und dringen seltener in Zellen ein.
Cambridge (U.S.A.). Um sich in einer Wirtszelle vermehren zu können, muss Toxoplasma gondii zunächst deren Oberfläche erkennen und anschließend seine Invasionsmaschinerie aktivieren. Ein entscheidender Schritt ist die Entleerung der Rhoptrien, spezialisierter Organellen am Vorderende des Parasiten, deren Proteine in die Wirtszelle gelangen und dort den eigentlichen Eintritt vorbereiten.
Welche Signale diesen Rhoptrien-Ausstoß im richtigen Moment auslösen, war bisher nur teilweise geklärt. Forscher des Whitehead Institute um Sebastian Lourido haben deshalb die Wirtszellseite dieses Vorgangs untersucht, indem sie in menschlichen Zellen systematisch Gene ausschalteten und nach Veränderungen suchten, die den Rhoptrien-Ausstoß behinderten.
Dabei stachen zwei Prozesse hervor, die zunächst unabhängig voneinander wirkten. Zum einen benötigte der Parasit die N-Glykosylierung, bei der Proteine der Zelloberfläche mit komplexen Zuckerketten versehen werden, zum anderen spielte Cholesterin in der Membran der Wirtszelle eine wichtige Rolle.
Wurde die Bildung bestimmter N-Glykane gestört oder der Zellmembran Cholesterin entzogen, ging der Rhoptrien-Ausstoß deutlich zurück und auch die anschließende Invasion wurde schwächer. Besonders wichtig waren N-Glykane mit Galactose, wie genetische Eingriffe in deren Bildung und Versuche mit verschiedenen Zuckerbausteinen zeigten.
Freie D-Galactose und einige verwandte Zucker hemmten den Vorgang, während die spiegelbildliche L-Galactose keinen entsprechenden Effekt zeigte. Die Anheftung der Parasiten an die Wirtszelle blieb unter D-Galactose dagegen weitgehend erhalten, wodurch sich der neue Mechanismus zeitlich nach dem Andocken und vor dem eigentlichen Eindringen einordnen lässt.
Die Verbindung zwischen Zuckerketten und Cholesterin führt über drei Proteine des Parasiten, die gemeinsam den MIC1/4/6-Komplex bilden und Zuckerstrukturen auf N-glykosylierten Wirtsproteinen erkennen. Die Daten stützen ein Modell, nach dem dieser Komplex solche Proteine in kleinen Membranbereichen zusammenführt, deren Bildung von Cholesterin abhängt.
Diese Mikrodomänen könnten anschließend die Voraussetzungen für den Rhoptrien-Ausstoß schaffen, ohne dass sie bereits als einzelner klassischer Rezeptor für den Parasiten fungieren müssen. Auch gezielte Eingriffe in MIC1, MIC4 oder MIC6 bremsten den Rhoptrien-Ausstoß und die Zellinvasion, wobei die einzelnen Proteine unterschiedlich stark zu den beobachteten Effekten beitrugen.
Zudem ließen sich Störungen der Zuckererkennung oder des Cholesterinhaushalts mit Eingriffen in weitere bekannte Komponenten der Invasionsmaschinerie kombinieren. Das spricht dafür, dass der neu beschriebene Schritt eine zusätzliche Ebene der Wirts-Parasit-Interaktion bildet und nicht einfach einen bereits bekannten Signalweg ersetzt.
„Die Wirtszelle ist in diesem Prozess alles andere als eine passive, statische Einheit, denn ihre Oberfläche wird vom Parasiten neu geordnet und umgebaut, um die richtigen Bedingungen für den Eintritt zu schaffen“, erklärt Sebastian Lourido.