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„Unbemannte 24/7-Anlage“ erzeugt Wirkstoffkandidaten mit Robotern und Licht
Chemie auf Autopilot: Ein neues Laborsystem verbindet Dosierroboter, Pumpen und sichtbares Licht, um wichtige Molekülbausteine für die Arzneimittelforschung weitgehend selbstständig herzustellen. In einem achtstündigen Versuch lieferte die Anlage 383 Milligramm einer Modellverbindung. Das Verfahren umgeht zudem einige Probleme der bisher üblichen chemischen Synthese.
Daejeon (Südkorea). In der Arzneimittelforschung genügt es nicht, mögliche Wirkstoffmoleküle am Computer zu entwerfen. Sie müssen anschließend auch hergestellt werden, bevor sich ihre Eigenschaften untersuchen lassen. Schon kleine Veränderungen an einer Molekülstruktur können dabei neue Synthesebedingungen erforderlich machen.
Besonders interessant sind sogenannte N-Methylpyrrole: ringförmige Bausteine, die in verschiedenen pharmakologisch wirksamen Verbindungen vorkommen. Ihre Herstellung ist jedoch häufig umständlich, weil herkömmliche Verfahren instabile Zwischenprodukte und teils giftige Methylierungsreagenzien benötigen. Ein einfacherer Herstellungsweg könnte es erleichtern, viele leicht veränderte Molekülvarianten zu gewinnen.
Forscher des Ulsan National Institute of Science and Technology (UNIST) um Dr. Ha Eun Kim haben nun gemeinsam mit Kollegen eine lichtgetriebene Alternative entwickelt. Sie haben die Reaktion mit einem automatisierten Durchflusssystem kombiniert und untersucht, welche Moleküle sich damit herstellen lassen.
Der Ausgangspunkt sind Furane, deren ringförmiges Gerüst vier Kohlenstoffatome und ein Sauerstoffatom enthält. Bei Pyrrolen sitzt an der entsprechenden Stelle dagegen Stickstoff. Mit dem neuen Verfahren lässt sich das Sauerstoffatom im Furan-Gerüst formal gegen eine stickstoffhaltige Einheit austauschen, an der bereits eine Methylgruppe hängt.
Dazu nutzen die Chemiker sichtbares Licht, eigens abgestimmte Fotokatalysatoren und eine Methylaminverbindung als Stickstoffquelle. Der Ring wird während der Reaktion umgebaut und neu geschlossen. Anders als bei der herkömmlichen Herstellung muss nicht zuerst ein empfindliches, noch nicht methyliertes Pyrrol erzeugt und anschließend mit problematischen Methylierungsmitteln umgesetzt werden.
Die Forscher erprobten die Methode an mehr als 20 unterschiedlichen furanbasierten Molekülen. Auch verschiedene funktionelle Gruppen blieben bei der Umwandlung erhalten. Allerdings reagierten nicht alle Ausgangsverbindungen gleich gut, sodass teilweise andere Katalysatoren oder höhere Temperaturen erforderlich waren.
Um die Synthese zu automatisieren, verband das Team einen Dosierroboter mit Pumpen, einem beleuchteten Reaktionsschlauch und Analysegeräten. Nachdem das System vorbereitet und die Bedingungen eingestellt sind, mischt der Roboter die Ausgangsstoffe. Die Pumpen transportieren die Lösung anschließend kontinuierlich durch eine dünne, mit sichtbarem Licht bestrahlte Röhre.
In dem engen Schlauch erreicht das Licht die Flüssigkeit gleichmäßiger als in einem großen Reaktionsgefäß. Die entstandenen Verbindungen gelangen danach automatisch zur Analyse, ohne dass ein Mensch ständig Proben umfüllen muss. Das erlaubt es, einen definierten Syntheseprozess über längere Zeit unter gleichbleibenden Bedingungen ablaufen zu lassen.
Bei einer Modellreaktion erzielte die Anlage eine isolierte Produktausbeute von 85 Prozent und eine Verweilzeit von rund zwei Stunden. In einem achtstündigen Durchlauf stellte sie 383 Milligramm der Zielverbindung her. Hochgerechnet entspricht das bei unveränderter Leistung etwas mehr als einem Gramm pro Tag, belegt aber noch keinen tatsächlich getesteten 24-Stunden-Betrieb.