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Un peptide distrugge le cellule tumorali e potenzia l’immunoterapia
Un gruppo di ricercatori ha progettato un peptide sintetico capace di far morire le cellule tumorali attraverso una sequenza controllata di rotture delle membrane. Lo studio, pubblicato su Nature, mostra che questo peptide membranolitico può rendere la morte del tumore più riconoscibile dal sistema immunitario e rafforzare, nei modelli sperimentali, l'effetto del blocco dei checkpoint immunitari.
La molecola, denominata aMP C16-CA50, è stata costruita per reagire alla progressiva diminuzione del pH incontrata nel microambiente tumorale e all'interno delle strutture cellulari. Il peptide non provoca quindi una rottura indiscriminata e immediata: la sua attività cambia in funzione dell'acidità, permettendo di regolare sia il luogo sia il momento in cui vengono danneggiate le membrane.
Gli esperimenti descrivono una sequenza precisa. Il peptide compromette inizialmente i lisosomi, compartimenti cellulari caratterizzati da un ambiente particolarmente acido, e soltanto dopo provoca la rottura della membrana plasmatica. Questo ritardo distingue il processo da una semplice distruzione meccanica e consente alla cellula tumorale di attivare, prima della lisi completa, una risposta trascrizionale infiammatoria.
I ricercatori definiscono il fenomeno morte cellulare immunogenica membranolitica. Una cellula che muore in questo modo non si limita a scomparire, ma rilascia segnali e materiale tumorale che possono richiamare le difese dell'organismo. Secondo lo studio, le cellule trattate hanno aumentato la capacità di promuovere la presentazione degli antigeni tumorali da parte delle cellule dendritiche.
Queste cellule immunitarie espongono frammenti del tumore attraverso molecole del MHC di classe I, rendendoli identificabili dai linfociti responsabili della risposta citotossica. Negli esperimenti, il processo è stato associato alla successiva attivazione dei linfociti T. I risultati suggeriscono quindi che la tempistica della rottura, e non soltanto la capacità di distruggere una membrana, determini quanto la morte tumorale risulti immunogenica.
Il peptide è stato inoltre combinato con una terapia anti-PD-L1, appartenente alla famiglia dei farmaci che rimuovono alcuni freni molecolari della risposta immunitaria. Nei modelli murini la combinazione ha prodotto un'attività antitumorale superiore rispetto al blocco del checkpoint da solo, coerentemente con una maggiore esposizione degli antigeni e con una risposta immunitaria più efficace.
La somministrazione sistemica è risultata ben tollerata nei topi nelle condizioni riportate dagli autori, ma il lavoro resta preclinico. Non dimostra ancora che il peptide sia sicuro o efficace nelle persone: serviranno ulteriori studi sulla distribuzione nell'organismo, sulla tossicità, sulle dosi e sulla risposta di differenti tumori prima di poter valutare eventuali sperimentazioni cliniche.
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