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La proteina tau entra nei mitocondri, ora sappiamo cosa fa
Un gruppo che riunisce ricercatori della Stanford University e dell'Università della California, San Francisco, ha descritto un possibile collegamento diretto tra la proteina tau e il malfunzionamento energetico dei neuroni. Nel lavoro depositato su bioRxiv, quindi ancora in forma di preprint e non sottoposto a peer review, tau entra nelle centrali energetiche cellulari e altera il flusso degli elettroni. Il meccanismo offre una spiegazione sperimentale di come una proteina associata ad Alzheimer e altre malattie neurodegenerative possa contribuire al danno cellulare.
In condizioni normali tau aiuta soprattutto a organizzare i microtubuli, le strutture che sostengono la cellula e favoriscono il trasporto lungo gli assoni. Nelle tauopatie, invece, forme eccessivamente fosforilate della proteina tendono ad accumularsi. Da tempo si osserva anche una disfunzione dei mitocondri, ma non era chiaro se i due fenomeni fossero legati da un passaggio molecolare preciso oppure procedessero in parallelo.
I ricercatori hanno combinato moscerini della frutta, topi, neuroni ottenuti da cellule staminali pluripotenti indotte umane e campioni cerebrali post mortem di persone con Alzheimer o paralisi sopranucleare progressiva. Nei diversi sistemi hanno rilevato un aumento del trasporto inverso degli elettroni, abbreviato RET. In questo processo gli elettroni percorrono una parte della catena respiratoria nella direzione opposta rispetto al flusso normalmente usato per sostenere la produzione di ATP.
Gli esperimenti suggeriscono che tau riesca a entrare nel mitocondrio e a interagire con il complesso I della catena respiratoria. Il contatto coinvolgerebbe in particolare NDUFS3, una sua subunità. Bloccando l'ingresso di tau nell'organello, oppure modificando i punti di NDUFS3 necessari all'interazione, l'attività RET diminuiva. L'effetto dipendeva inoltre dallo stato di fosforilazione di tau, una modifica chimica già legata alle forme patologiche della proteina.
Il RET spinto da tau aumentava le specie reattive dell'ossigeno e riduceva il rapporto NAD+/NADH, alterando l'equilibrio redox della cellula. A sua volta, questo squilibrio favoriva ulteriore fosforilazione di tau. Lo studio propone quindi un circuito autoalimentato: tau attiva il flusso inverso, il flusso inverso genera stress ossidativo e le nuove condizioni cellulari rendono tau ancora più incline a sostenere il processo patologico.
Interrompere il circuito ha prodotto effetti protettivi nei modelli sperimentali di tauopatie. La riduzione genetica del RET o il trattamento con l'inibitore sperimentale CPT-2008 hanno attenuato neurodegenerazione, neuroinfiammazione e deficit comportamentali in moscerini e topi; nei neuroni umani coltivati, l'inibizione ha limitato stress ossidativo, anomalie mitocondriali e difetti sinaptici. Il composto non è una terapia approvata e questi risultati non dimostrano efficacia nelle persone.
Il quadro resta dunque preliminare. La presenza dello stesso segnale in più specie e nei tessuti umani rafforza l'ipotesi, ma i campioni post mortem non possono stabilire da soli causa ed effetto, mentre i modelli animali riproducono soltanto alcune caratteristiche dell'Alzheimer. Serviranno una valutazione indipendente, la peer review e studi sulla sicurezza prima di considerare il RET un bersaglio terapeutico concreto; nel frattempo, il lavoro individua un passaggio verificabile tra tau, metabolismo mitocondriale e vulnerabilità neuronale.
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