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Nei tumori una proteina antica potrebbe aiutare l’immunoterapia
Un gruppo della Nagoya University, in Giappone, ha scoperto che il complemento C3 prodotto direttamente nei tumori può limitare l'accumulo di cellule immunitarie che ostacolano la risposta antitumorale. Negli esperimenti sui topi, questo effetto locale ha migliorato l'efficacia dell'immunoterapia, mentre il C3 trasportato dal sangue non ha influenzato il trattamento.
I risultati, pubblicati su Nature Communications, riguardano una proteina comparsa molto presto nell'evoluzione e presente anche in animali semplici come spugne e meduse. La maggior parte del C3 viene prodotta dal fegato e rilasciata nella circolazione, dove contribuisce alla difesa contro le infezioni. Il suo comportamento all'interno dei singoli tessuti, tuttavia, è ancora meno conosciuto.
Il gruppo ha concentrato l'attenzione sui fibroblasti associati al cancro, cellule non tumorali che circondano la massa e partecipano alla costruzione del suo ambiente biologico. Il C3 prodotto da questi fibroblasti ha impedito a determinate cellule mieloidi immunosoppressive di infiltrarsi nel tumore. Queste ultime possono attenuare l'attività delle difese immunitarie e rendere più difficile il riconoscimento delle cellule cancerose.
Per separare il contributo delle diverse fonti della proteina, i ricercatori hanno ridotto del 90% il C3 prodotto dal fegato. L'anticorpo anti-PD-1 ha mantenuto la stessa efficacia osservata negli animali con livelli normali. Quando è stata invece interrotta la produzione di C3 nei fibroblasti tumorali, il trattamento è diventato meno efficace, nonostante la concentrazione circolante fosse diminuita soltanto del 9%.
Il meccanismo proposto coinvolge iC3b, un frammento generato quando il C3 viene degradato. Secondo lo studio, iC3b ostacola l'ingresso nel tumore delle cellule mieloidi sfavorevoli alla risposta immunitaria. Un farmaco progettato per imitare questa funzione ha permesso all'immunoterapia di agire anche contro tumori precedentemente resistenti e ha prolungato in modo significativo la sopravvivenza dei topi.
L'analisi di campioni provenienti da pazienti con tumore polmonare ha fornito un riscontro clinico osservazionale. Circa la metà delle persone con livelli elevati di C3 nel tessuto circostante le cellule cancerose ha risposto al trattamento, mentre nel gruppo con livelli locali inferiori non è stata osservata alcuna risposta. Le concentrazioni nel sangue non erano invece associate all'esito terapeutico.
I dati umani mostrano un'associazione e non dimostrano da soli che aumentare il C3 locale migliori la terapia. Anche i risultati farmacologici restano preclinici e dovranno essere verificati per sicurezza, dosaggio e tempi di somministrazione. Il gruppo intende ora studiare come aumentare selettivamente la proteina nel microambiente tumorale, evitando di confondere questa attività con le funzioni sistemiche del complemento.
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