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Alzheimer, un gene potrebbe alterare il cervello prima dei sintomi
Un gruppo dei Gladstone Institutes ha ricostruito nei topi una sequenza molecolare attraverso cui la variante genetica APOE4 potrebbe modificare i neuroni molto prima della comparsa di problemi di memoria. Lo studio, pubblicato su Nature Aging, mostra che queste alterazioni precoci anticipavano la gravità dei successivi deficit cognitivi negli animali e individua una proteina sulla quale potrebbe essere possibile intervenire.
APOE4 è una delle tre forme comuni del gene APOE ed è considerata il più forte fattore genetico di rischio noto per il morbo di Alzheimer. Circa una persona su quattro ne porta almeno una copia, mentre la variante è presente, secondo le stime riportate dai ricercatori, nel 60-75% delle persone colpite dalla malattia. Essere portatori, tuttavia, non significa sviluppare inevitabilmente la demenza: APOE4 aumenta la probabilità, ma non determina da sola l'esito clinico.
Gli scienziati hanno registrato l'attività cerebrale di giovani topi portatori della variante e analizzato singoli neuroni. In due aree dell'ippocampo, una regione essenziale per apprendimento e memoria, le cellule risultavano eccessivamente attive nonostante gli animali conservassero prestazioni cognitive normali. I topi con l'iperattività più marcata da giovani hanno poi ottenuto i risultati peggiori nei test spaziali e mnemonici condotti in età avanzata.
Il confronto con animali portatori di APOE3, associata nell'uomo a un rischio inferiore, ha mostrato un'altra differenza: i neuroni dei topi APOE4 erano più piccoli. Cellule di dimensioni ridotte tendono a rispondere più facilmente agli stimoli e possono quindi scaricare in modo eccessivo. Nei topi APOE3 un aumento simile dell'eccitabilità compariva soltanto in età avanzata, suggerendo che APOE4 possa accelerare un processo affine all'invecchiamento fisiologico.
I risultati hanno inoltre ridimensionato il ruolo attribuito alle cellule di supporto chiamate astrociti, che producono gran parte di APOE4 nel cervello sano. Eliminare la variante da queste cellule non ha modificato il fenomeno osservato. Rimuoverla direttamente dai neuroni, invece, ha reso le cellule più grandi e ne ha riportato il funzionamento verso la normalità, indicando un effetto originato all'interno dei neuroni stessi.
L'analisi dell'espressione genica nelle cellule dell'ippocampo ha quindi evidenziato livelli insolitamente elevati di Nell2. Per verificarne il ruolo, il gruppo ha impiegato CRISPRi, una tecnica che riduce l'attività di un gene senza modificare permanentemente il DNA. Abbassando Nell2 nei neuroni di topi APOE4 adulti, le cellule sono diventate più grandi e meno eccitabili. L'esperimento sostiene l'ipotesi che questa proteina contribuisca direttamente alle alterazioni, anziché rappresentarne soltanto un indicatore.
La ricerca resta preclinica e non dimostra che bloccare la stessa via possa prevenire o curare l'Alzheimer nelle persone. Studi precedenti hanno rilevato iperattività cerebrale anche in portatori umani di APOE4 prima della mezza età, ma serviranno conferme nei tessuti umani, valutazioni degli effetti a lungo termine e metodi sicuri per modulare Nell2. I dati sui topi indicano comunque che alcune alterazioni cellulari possono essere corrette anche dopo il loro avvio, delineando una possibile finestra per futuri interventi.
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