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Cosa cambia con una lettera del DNA? DeepMind traccia una nuova mappa
Google DeepMind ha presentato un atlante che raccoglie le previsioni degli effetti di nove miliardi di possibili sostituzioni di una singola lettera nel genoma umano. Si chiama AlphaGenome Atlas e mette a disposizione dei ricercatori una mappa per esplorare quali variazioni potrebbero influenzare l’attività dei geni, contribuire a malattie rare o intervenire nei meccanismi delle patologie comuni. Le previsioni sono generate da AlphaGenome, il modello di intelligenza artificiale sviluppato dall’azienda.
Il genoma umano contiene circa tre miliardi di lettere, ma soltanto il 2% codifica proteine. Interpretare il restante DNA non codificante è particolarmente complesso: alcune sequenze contribuiscono a controllare quando e dove i geni vengono attivati. Per costruire l’atlante, DeepMind ha calcolato gli effetti previsti delle tre sostituzioni possibili per ciascuna lettera, producendo un petabyte di dati. La risorsa comprende inoltre oltre 100 milioni di brevi inserzioni o delezioni già osservate nei genomi umani.
L’atlante è disponibile gratuitamente per usi non commerciali e rende accessibili risultati che finora richiedevano competenze di programmazione. Secondo DeepMind, circa 9.000 ricercatori avevano già consultato le previsioni del modello attraverso un’interfaccia API. Disporre dei calcoli già eseguiti permette di esaminare le varianti genetiche senza dover sostenere il carico computazionale necessario per applicare AlphaGenome all’intero genoma, un ostacolo per molti gruppi di ricerca.
Per ciascuna variante, il sistema offre migliaia di previsioni: dagli effetti sull’espressione di un gene nei diversi tessuti fino all’organizzazione della cromatina, la struttura in cui il DNA è impacchettato nella cellula. Per aiutare gli utenti a individuare le varianti da approfondire, il gruppo guidato da Žiga Avsec ha sviluppato anche un indicatore sintetico, l’AlphaGenome Variant Impact, o punteggio AVI, che riassume l’impatto biologico previsto di una variazione.
Nelle analisi descritte dai ricercatori, il punteggio AVI ha distinto mutazioni responsabili di malattie da cambiamenti innocui presenti in una banca dati di genomica clinica. Un gruppo del Broad Institute di MIT e Harvard lo ha inoltre utilizzato, insieme alle altre previsioni dell’atlante, per selezionare una variante non codificante come possibile causa di una forma grave di epilessia in una persona. Il risultato indica una specifica candidata da indagare tra le variazioni del suo genoma.
Il lavoro è descritto in un preprint non ancora sottoposto a revisione paritaria e, come osserva il bioinformatico Martin Kircher del Max Delbrück Centre di Berlino, le previsioni non sostituiscono gli esperimenti né, nella diagnosi, la valutazione delle caratteristiche individuali. Mafalda Dias e Jonathan Frazer, del Centre for Genomic Regulation di Barcellona, individuano nell’eliminazione della barriera computazionale un vantaggio per chi studia le malattie rare, ambito in cui si ricorre abitualmente a modelli meno impegnativi da eseguire.
Il gruppo ha anche usato l’atlante per mappare migliaia di brevi sequenze ricorrenti, chiamate motivi, e dedurne possibili funzioni nei diversi tipi cellulari. Alcune contribuiscono a controllare la produzione di mRNA, che trasporta le istruzioni per sintetizzare proteine; altre richiamano i fattori di trascrizione, proteine che regolano l’espressione dei geni. Le analisi hanno associato questi motivi a ruoli come l’attivazione o la repressione dei geni e la modifica dell’accessibilità del DNA, costruendo un repertorio interrogabile delle loro possibili attività.
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