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Alzheimer, 4.321 microproteine nel cervello: quali sono alterate?
Un gruppo di ricercatori, tra cui il neuroscienziato Brendan Miller del Salk Institute di San Diego, ha identificato 4.321 microproteine in campioni di cervello umano, costruendo il più ampio atlante finora dedicato a queste molecole nell’Alzheimer. Lo studio, pubblicato su Nature Aging, mette a disposizione della ricerca un catalogo di componenti cerebrali spesso sfuggiti alle analisi tradizionali.
Il lavoro ha analizzato 608 campioni post mortem provenienti da persone con e senza malattia di Alzheimer. I tessuti appartenevano alla corteccia prefrontale dorsolaterale, una regione coinvolta nel controllo cognitivo. Decine di microproteine mostravano un’espressione alterata nelle persone con la patologia: differenze che offrono ai ricercatori nuovi candidati da esaminare nello studio dell’invecchiamento e della neurodegenerazione.
Per individuare queste molecole, il gruppo ha combinato spettrometria di massa, sequenziamento dell’RNA e profilazione ribosomiale. Quest’ultima tecnica analizza i frammenti di RNA messaggero associati ai ribosomi, le strutture cellulari che assemblano le proteine. Affiancare questi metodi permette di cercare sia le tracce delle molecole prodotte sia quelle delle istruzioni utilizzate dalla cellula per costruirle, affrontando da più direzioni il problema della loro identificazione.
Le microproteine sono formate da meno di 150 amminoacidi e le loro dimensioni ridotte ne complicano il rilevamento. Alcune derivano da regioni del genoma considerate non codificanti, altre da geni che producono anche proteine più grandi e già conosciute: una sovrapposizione che rende difficile riconoscerle con il sequenziamento convenzionale dell’RNA. Accanto alle indagini su un gene che potrebbe alterare il cervello prima dei sintomi dell’Alzheimer, l’atlante estende così l’osservazione ai piccoli prodotti proteici del genoma.
Delle molecole censite, 3.217 non erano precedentemente caratterizzate nel catalogo di riferimento delle proteine umane UniProtKB/Swiss-Prot. Per Miller, studiare l’intero insieme delle proteine cerebrali è particolarmente urgente nel caso dell’Alzheimer: la patologia coinvolge infatti proteine che assumono una conformazione anomala o si accumulano, contribuendo a risposte tossiche nel tessuto nervoso.
I ricercatori hanno poi applicato un modello di deep learning a 3.001 microproteine, ordinandole in base al grado di fiducia nella loro identificazione attraverso i dati di spettrometria di massa. Per 1.067 molecole il modello ha assegnato un livello di fiducia elevato. L’intelligenza artificiale è stata quindi impiegata per valutare la solidità del riconoscimento delle molecole nei dati sperimentali, distinguendo le identificazioni più affidabili all’interno del catalogo.
L’atlante non stabilisce la funzione biologica delle microproteine né dimostra che le differenze osservate siano una causa dell’Alzheimer. Gli autori hanno reso disponibile un dataset pubblico con le sequenze individuate: altri laboratori possono scaricarle e progettare esperimenti di validazione, scegliendo dal catalogo le molecole da sottoporre a verifiche mirate sul loro ruolo nelle cellule.
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