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Geneditierung halbiert „schlechtes“ LDL-Cholesterin für ein ganzes Jahr
Ein Eingriff ins Erbgut statt täglicher Medikamente: Eine einmalige Infusion mit der experimentellen CRISPR-Cas9-Therapie CTX310 ging bei Menschen mit schwer behandelbaren Fettstoffwechselstörungen mit deutlich niedrigeren Blutfettwerten einher, die auch nach einem Jahr anhielten. In der höchsten Dosisgruppe lag das LDL-Cholesterin im Mittel 52,5 Prozent unter dem Ausgangswert. Die kleine Phase-1-Studie belegt jedoch noch keinen Schutz vor Herzinfarkt oder Schlaganfall.
Cleveland (U.S.A.). Hohe LDL-Cholesterinwerte fördern Ablagerungen in den Arterien und erhöhen langfristig das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Medikamente zur Senkung der Werte müssen jedoch meist dauerhaft eingenommen oder regelmäßig gespritzt werden. Eine einmalige Geneditierung würde einen anderen Weg gehen, weil sie die DNA in Leberzellen so verändert, dass ein blutfettrelevantes Protein langfristig weniger gebildet wird.
CTX310 transportiert dafür mithilfe von Lipid-Nanopartikeln die Bauanleitung für die Genschere Cas9 und eine passende Leit-RNA in die Leber. Dort soll das System das Gen ANGPTL3 gezielt ausschalten. Das zugehörige Protein hemmt Enzyme des Fettstoffwechsels, während Menschen mit natürlichen Funktionsverlust-Mutationen in ANGPTL3 im Mittel niedrigere LDL- und Triglyzeridwerte sowie ein geringeres lebenslanges Risiko für atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen haben. Ähnliche Ansätze der Geneditierung gegen hohe Cholesterinwerte wurden zuvor bereits im Tierversuch erprobt.
Forscher der Cleveland Clinic um Dr. Steven E. Nissen haben nun die einjährige Nachbeobachtung einer offenen Phase-1a-Studie mit CTX310 ausgewertet. Insgesamt nahmen 15 Erwachsene mit schwer kontrollierbaren Fettstoffwechselstörungen trotz maximal verträglicher Standardtherapie teil und erhielten eine einzige Infusion mit Dosen von 0,1 bis 0,8 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht. Hauptziel der Studie waren Sicherheit und Verträglichkeit, Veränderungen der Blutfette wurden als sekundäre Endpunkte erfasst.
„Das ist wirklich beispiellos. Eine einzige Behandlung senkte gleichzeitig LDL-Cholesterin und Triglyzeride“, sagt Dr. Luke J. Laffin von der Cleveland Clinic.
Schon die ersten Daten nach rund zwei Monaten hatten bei höheren Dosen deutliche Rückgänge der Blutfette gezeigt, doch offen war, ob dieser Effekt nach einer einzigen Behandlung bestehen bleibt. Die neue Auswertung umfasst nun alle 15 Teilnehmer mit mindestens einem Jahr Nachbeobachtung.
Bei der höchsten untersuchten Dosis von 0,8 Milligramm pro Kilogramm lag der ANGPTL3-Spiegel nach einem Jahr im Mittel 78,6 Prozent unter dem Ausgangswert. Das LDL-Cholesterin war um 52,5 Prozent reduziert, die Triglyzeride lagen im Mittel 47,8 Prozent niedriger und das Apolipoprotein B sank um 37,2 Prozent. Damit blieben die frühen Veränderungen der atherogenen Blutfette über zwölf Monate deutlich erhalten.
Die Einjahresdaten sind deshalb wichtig, weil eine einmalige genetische Veränderung nur dann praktisch relevant wäre, wenn ihr Effekt über Monate erhalten bleibt. Die neue Auswertung spricht dafür, dass die ANGPTL3-Hemmung zumindest in diesem Zeitraum stabil bleibt. Ob die Wirkung viele Jahre oder sogar lebenslang anhält, ist damit noch nicht geklärt.
„Der beste Weg, Herzkrankheiten zu behandeln, die weltweit häufigste Todesursache bei Frauen und Männern, ist, sie zu verhindern“, sagt Prof. Stephen J. Nicholls vom Victorian Heart Institute (VHI).
Eine solche Prävention ist durch die Studie allerdings noch nicht belegt, denn gemessen wurden vor allem Laborwerte und keine Herzinfarkte, Schlaganfälle oder Unterschiede in der Lebenserwartung. Zudem war die Untersuchung nicht randomisiert, hatte keine Kontrollgruppe und umfasste Menschen mit unterschiedlichen Fettstoffwechselstörungen. 13 der 15 Teilnehmer waren Männer. Größere Studien müssen deshalb klären, wie gut sich die Ergebnisse auf andere Patientengruppen übertragen lassen und ob die gemessene Lipidsenkung tatsächlich klinische Ereignisse verhindert.