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Zellulärer „Energiesparmodus“ verlängert das Leben deutlich
Ein Wirkstoff, der den zellulären Energiesensor AMPK direkt aktiviert, hat in Hefezellen, Fadenwürmern und Fruchtfliegen die Lebensspanne verlängert. Genetische Kontrollversuche sprechen dafür, dass der Effekt tatsächlich über AMPK läuft. Bei Mäusen testete das Team bislang nicht die Lebensdauer, sondern fand nach kurzer Behandlung nur ein Proteinmuster, das zu bekannten Langlebigkeitsprozessen passt.
London (England). Zellen müssen ihren Energieverbrauch laufend an das verfügbare Angebot anpassen, wobei die AMP-aktivierte Proteinkinase AMPK als Sensor für Energiemangel eine Schlüsselrolle übernimmt. Sie bremst dann energieaufwendige Aufbauprozesse und fördert Stoffwechselwege, die neue Energie bereitstellen.
AMPK wird seit Langem mit Alterung und Langlebigkeit in Verbindung gebracht, doch viele bekannte Wirkstoffe aktivieren das Enzym nur indirekt und greifen zugleich an weiteren Stoffwechselwegen an, sodass der Anteil von AMPK an beobachteten Effekten schwer zu bestimmen blieb.
Forscher des MRC Laboratory of Medical Sciences (MRC LMS) um Professor David Carling haben nun den Wirkstoff 991 eingesetzt, der AMPK direkt an einer Bindetasche des Enzymkomplexes aktiviert. Das Team untersuchte Fruchtfliegen, den Fadenwurm Caenorhabditis elegans und die Spalthefe Schizosaccharomyces pombe und bestätigte zunächst, dass 991 AMPK in allen drei Modellsystemen aktiviert.
Bei Fruchtfliegen veränderte 991 den Fettstoffwechsel, ohne die gemessene Nahrungsaufnahme zu senken, und anschließend zeigte sich in allen drei Wildtypen ein Überlebensvorteil. Die Versuche mit Fliegen umfassten ungefähr 150 Weibchen je Bedingung, bei den Würmern waren es etwa 110 Tiere, während zu hohe Dosen die Lebensspanne von Fliegen und Spalthefen verkürzten.
„AMPK ist praktisch das körpereigene Gegenstück zum Energiesparmodus eines Mobiltelefons“, erklärt Dr. Helena Cochemé vom MRC Laboratory of Medical Sciences (MRC LMS).
Besonders wichtig waren genetische Kontrollen, denn bei Würmern ohne die für den Versuch entscheidende AMPK-Alpha-Untereinheit verlängerte 991 das Leben nicht. In entsprechend veränderten Spalthefen verkürzte der Wirkstoff die chronologische Lebensspanne sogar, was die Schlussfolgerung stützt, dass der beobachtete Langlebigkeitseffekt die Aktivierung von AMPK voraussetzt.
„Durch die gezielte Aktivierung von AMPK mit einem direkten Aktivator lässt sich ein deutlich klareres Ergebnis erzielen und mögliche Nebenwirkungen vermeiden“, sagt Professor David Carling.
Für Säugetiere liefert die Arbeit dagegen noch keinen Lebenszeitnachweis, denn männliche Mäuse erhielten 991 nur drei Wochen lang in Nanopartikeln und anschließend analysierte das Team Proteine in der Leber. Bei den Wildtyp-Mäusen umfassten die Gruppen jeweils drei Tiere, in deren Proteom sich unter anderem Hinweise auf verstärkte ATP-Bildung, gedämpfte mTOR-Aktivität und erhöhte Bildung von Mitochondrien fanden.
Auch eine Analyse biologischer Funktionsgruppen hob Prozesse hervor, die mit Überleben zusammenhängen, doch dies belegt nicht, dass 991 Mäuse länger leben lässt. Die Autoren bezeichnen die Mausdaten als vorläufig und halten längere Stoffwechsel-, Gesundheits- und Lebensdauerversuche für notwendig.