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Neuer Therapieansatz gegen krebsbedingten Muskelschwund entdeckt
Bei fortgeschrittenen Krebserkrankungen können Muskeln erheblich an Masse und Kraft verlieren. Eine neue Studie zeigt nun, wie Entzündungsbotenstoffe die Aktivität wichtiger Muskelgene verändern. Dabei spielt ein normalerweise als Genbremse bekanntes Protein eine überraschende Rolle. Eine veränderte Variante dieses Proteins konnte in Zellversuchen einen Teil der Störung beheben.
Hannover (Deutschland). Krebs kann nicht nur Organe schädigen, in denen ein Tumor wächst. Bei vielen schwerkranken Patienten greift die Erkrankung auch die Skelettmuskulatur an, sodass Muskelmasse und körperliche Leistungsfähigkeit schwinden. Diese sogenannte Kachexie ist besonders bei fortgeschrittenem Krebs ein schwerwiegendes Problem.
An dem Muskelabbau sind unter anderem entzündungsfördernde Botenstoffe beteiligt, die von Tumoren freigesetzt werden. Sie verändern Vorgänge in den Muskelzellen und können die für eine Kontraktion notwendigen Strukturen und Kalziumsignale beeinträchtigen. Wie dabei die Steuerung der Muskelgene durcheinandergerät, war bisher aber nur teilweise verstanden.
Forscher der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) um PD Dr. Arnab Nayak haben nun einen dafür wichtigen Mechanismus untersucht. Die Ergebnisse beruhen auf Versuchen an kultivierten Muskelzellen sowie auf Untersuchungen von Muskelgewebe aus Mäusen mit Tumoren. Eine Behandlung von Krebspatienten wurde dabei nicht erprobt.
Im Mittelpunkt steht die sogenannte SUMOylierung. Dabei werden kleine SUMO-Proteine an andere Proteine angeheftet und verändern deren Funktion, etwa bei Stressreaktionen der Zelle. Die Wissenschaftler vermuteten, dass dieser Regelmechanismus auch beim krebsbedingten Muskelschwund aus dem Gleichgewicht gerät.
„Da die Kachexie mit oxidativem Stress assoziiert ist, also dem Ungleichgewicht zwischen aggressiven Sauerstoffteilchen und schützenden Antioxidantien, untersuchten wir einen möglichen Zusammenhang zwischen SUMOs und der CIC“, erklärt PD Dr. Arnab Nayak.
Für ihre Zellversuche setzten die Forscher ausgereifte Muskelzellen den Entzündungsbotenstoffen TNF-alpha und Interferon-gamma aus. In diesen Zellen und im Muskelgewebe tumorkranker Mäuse stieg die Bindung der SUMO-Varianten 2 und 3 an zahlreiche Proteine an. Zugleich waren mehrere Enzyme vermindert, die solche Markierungen normalerweise wieder entfernen.
Besonders auffällig war die Veränderung des Proteins L3mbtl2. Es galt bisher vor allem als eine Art Genbremse, die bestimmte Abschnitte der DNA für das Ablesen blockiert. In den untersuchten Muskelzellen erfüllte es aber noch eine zweite, entgegengesetzte Aufgabe. Es unterstützte die Aktivierung vieler Gene, die für den Aufbau und die Funktion der Muskelfasern wichtig sind.
Als das Team L3mbtl2 in Muskelzellen verringerte, sank die Aktivität von 345 Genen. Darunter waren solche, die am Kalziumhaushalt und an den kontraktilen Eiweißstrukturen beteiligt sind. Der Befund zeigt, dass das Protein in diesem Gewebe nicht nur Gene stilllegen, sondern auch ihre Aktivität fördern kann.
„Paradoxerweise beobachteten wir jedoch eine Aktivatorfunktion von L3mbtl2 für eine große Gruppe muskelspezifischer Gene, welche die Sarkomerstruktur und den Kalziumhaushalt regulieren“, sagt PD Dr. Arnab Nayak.