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Un antico allarme nei mitocondri apre una pista sull’anemia
Un gruppo di ricercatori ha identificato un antico sistema cellulare che rileva la scarsità di eme all'interno dei mitocondri e adegua la produzione delle proteine. Il risultato, descritto su Nature, chiarisce un meccanismo rimasto oscuro per decenni e indica un possibile bersaglio farmacologico per aumentare la globina fetale in alcune malattie del sangue.
L'anemia interessa circa un quarto della popolazione mondiale e determina ogni anno oltre 50 milioni di anni di vita in buona salute perduti. Le cause comprendono carenza nutrizionale di ferro, malaria e patologie ereditarie come talassemia e anemia falciforme. Queste condizioni possono alterare l'equilibrio dell'emoglobina, la proteina che trasporta l'ossigeno nei globuli rossi.
Al centro dello studio c'è l'eme, il componente attivo dell'emoglobina. La molecola è essenziale per il trasporto dell'ossigeno, le reazioni di ossidoriduzione e numerosi processi di segnalazione, ma quando è libera o presente in eccesso può diventare tossica. La sua sintesi inizia e termina nei mitocondri, rendendo necessario un controllo accurato della disponibilità cellulare.
Gli esperimenti mostrano che la carenza di eme attiva l'asse OMA1-DELE1. La proteasi mitocondriale OMA1 favorisce il rilascio di DELE1, che raggiunge il citosol e interagisce con la chinasi HRI. DELE1 rimuove da HRI l'eme con funzione inibitoria, consentendo modificazioni in una regione disordinata della chinasi e l'attivazione del segnale.
HRI fosforila quindi eIF2α, uno dei regolatori dell'avvio della traduzione. Si innesca così la risposta integrata allo stress: la sintesi della maggior parte delle proteine viene rallentata, mentre aumenta quella di specifici fattori protettivi. Nei precursori dei globuli rossi, questo sistema aiuta a coordinare la produzione di globina con la quantità di eme disponibile, limitando accumuli potenzialmente dannosi.
Per verificare il circuito, i ricercatori hanno ridotto l'eme con differenti composti che ne bloccano la sintesi o reagiscono con la molecola. Il segnale di stress è stato annullato aggiungendo emina, ma non semplice ferro, indicando che le cellule rispondono specificamente alla disponibilità di eme. Il meccanismo è risultato operativo nei progenitori eritroidi e in altri tessuti umani.
Il sistema appare conservato anche in invertebrati privi di sangue, suggerendo che sia nato prima del trasporto dell'ossigeno basato sull'emoglobina. La manipolazione farmacologica del circuito ha inoltre aumentato negli esperimenti l'espressione della globina fetale, un obiettivo terapeutico nelle emoglobinopatie. Lo studio individua quindi una pista biologica concreta, ma non dimostra ancora sicurezza o efficacia di un trattamento nei pazienti.
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