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TOFA: Wirkstoff fördert den Fettabbau ohne signifikanten Muskelverlust
Ein seit Jahrzehnten bekanntes Molekül könnte einen neuen Ansatz gegen Adipositas liefern. Bei Mäusen steigerte TOFA den Energieverbrauch um bis zu 18 Prozent, verringerte die Fettmasse ohne signifikanten Muskelverlust und verbesserte zugleich Glukosekontrolle und Blutfette, besonders zusammen mit GLP-1-Medikamenten. Ob der Ansatz beim Menschen sicher und wirksam ist, wurde noch nicht untersucht.
Berkeley (U.S.A.). GLP-1-Medikamente wie Semaglutid und Tirzepatid helfen beim Abnehmen vor allem, indem sie den Appetit dämpfen und die Nahrungsaufnahme senken, wobei neben Fett auch fettfreie Masse verloren gehen kann. Ein Forschungsteam hat nun einen anderen Ansatz untersucht, der den Energieverbrauch steigert, ohne die Futteraufnahme zu verringern.
Forscher der University of California, Berkeley (UC Berkeley) um Prof. Anders M. Näär haben dazu die seit den 1970er-Jahren bekannte Verbindung 5-Tetradecyloxy-2-furansäure, kurz TOFA, bei Mäusen untersucht. Das oral verfügbare Molekül greift gleichzeitig in die Fettsynthese und in Signalwege des Energieverbrauchs ein und führte bei adipösen Mäusen zu einem Verlust an Fettmasse, ohne die Muskelmasse signifikant zu verringern.
„Das Körpergewicht reagiert auf zwei Stellschrauben. Man kann weniger Kalorien aufnehmen oder mehr Energie verbrauchen. GLP-1-Medikamente wirken fast ausschließlich über die erste, deshalb haben wir die zweite ins Visier genommen“, erklärt Prof. Anders M. Näär.
Mit TOFA behandelte Mäuse verbrauchten bis zu 18 Prozent mehr Energie, ohne körperlich aktiver zu werden oder eine höhere Körpertemperatur zu entwickeln. Die zusätzliche Energieausgabe ging damit weder auf mehr Bewegung noch auf eine messbare Erwärmung der Tiere zurück.
Hinter diesem Effekt steckt offenbar eine Doppelwirkung, denn TOFA hemmt die Acetyl-CoA-Carboxylasen 1 und 2 (ACC1/2), zwei zentrale Enzyme der Fettsynthese, und aktiviert zugleich die Rezeptoren PPARα und PPARδ. Diese Rezeptoren regulieren Gene für die Aufnahme und Nutzung von Fetten sowie für den Energieverbrauch, während die Triglyceridwerte unter TOFA anders als bei mehreren früher entwickelten ACC-Hemmern in den Versuchen nicht anstiegen.
„TOFA scheint eine koordinierte Stoffwechselreaktion auszulösen. Es blockiert nicht einfach nur die Lipidsynthese. Es aktiviert auch Stoffwechselwege des Energieverbrauchs, die dem Körper helfen könnten, überschüssige Lipide und Glukose effektiver zu verarbeiten“, sagt Erstautor Justin Y. Lee von der University of California, San Francisco (UCSF).
Die Veränderungen beschränkten sich nicht auf das Körpergewicht, denn laut der Studie verbesserte TOFA bei Mäusen die Insulinempfindlichkeit und Glukosekontrolle, senkte Triglyceride und milderte Merkmale von Fettlebererkrankungen. Damit beeinflusste die Verbindung mehrere Stoffwechselstörungen, die häufig gemeinsam mit Adipositas auftreten.
Die Forscher prüften außerdem, ob sich die beiden Wirkprinzipien von TOFA mit getrennten Substanzen nachbilden lassen, und kombinierten dafür einen Wirkstoff gegen die Lipidproduktion mit einem zweiten zur Steigerung des Energieverbrauchs. Diese Kombination war insgesamt weniger wirksam als TOFA allein, was dafür spricht, dass die gekoppelte Wirkung in einem Molekül für den beobachteten Effekt wichtig sein könnte.
In weiteren Versuchen kombinierten die Forscher TOFA mit Semaglutid oder Tirzepatid, wobei sich Körpergewicht, Glukosekontrolle, Insulinspiegel und Triglyceride bei Mäusen stärker verbesserten als unter den jeweiligen Einzelbehandlungen. Die Autoren beschreiben die Wirkung in zentralen Stoffwechselparametern als mehr als additiv.