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Alzheimer, il DNA si ripiega diversamente: una nuova pista per le cure?
Un gruppo della Carnegie Mellon University, dell’Università di Pittsburgh e dell’Università di Washington ha individuato differenze nell’organizzazione tridimensionale del genoma in alcune cellule cerebrali di persone con Alzheimer. Lo studio, pubblicato su Science, associa queste alterazioni a cambiamenti nell’attività dei geni e nella disposizione delle cellule nel tessuto, indicando regioni regolatrici da approfondire nella ricerca di possibili bersagli terapeutici.
I ricercatori hanno esaminato campioni post mortem della corteccia prefrontale, provenienti da persone con e senza Alzheimer che avevano partecipato a uno studio di lungo periodo sulla demenza. Al centro dell’indagine c’è la cromatina, il materiale formato da DNA e proteine che impacchetta il genoma nel nucleo. Il suo ripiegamento contribuisce a regolare l’accessibilità dei geni e i contatti con le sequenze che ne controllano l’attività: la struttura tridimensionale del genoma aggiunge quindi un livello di regolazione alla sequenza genetica.
Per misurare insieme questi aspetti, il gruppo ha utilizzato GAGE-seq, una tecnica che rileva l’espressione dei geni e i contatti tridimensionali del genoma nella stessa singola cellula. I dati sono stati integrati con mappe di trascrittomica spaziale, che conservano l’informazione sulla posizione dell’attività genica nel tessuto cerebrale. Questa combinazione ha permesso di mettere in relazione l’organizzazione dei cromosomi, lo stato delle cellule e il loro contesto nel cervello.
Nelle cellule delle persone con Alzheimer, i grandi compartimenti del genoma normalmente associati a regioni attive e inattive risultavano meno nettamente separati. I ricercatori descrivono il fenomeno come un maggiore mescolamento dei compartimenti. Diversi tipi cellulari mostravano inoltre meno contatti fra tratti vicini del genoma e più interazioni fra regioni lontane. Le cellule con un mescolamento più marcato tendevano ad avere livelli complessivi inferiori di attività genica.
Il gruppo ha osservato anche interazioni più deboli fra i geni e gli elementi regolatori vicini, mentre alcuni contatti a distanze intermedie risultavano più forti. Queste differenze erano associate a una minore attività dei programmi legati a neuroni e sinapsi, oltre che a cambiamenti nel metabolismo e nelle risposte allo stress cellulare. Nella microglia, costituita dalle cellule immunitarie del cervello, sono emersi collegamenti con programmi di senescenza cellulare. Le mappe spaziali hanno inoltre associato la riorganizzazione del genoma a differenze nella disposizione delle cellule nel tessuto.
Un altro strumento dell’indagine è Hicformer, un modello di deep learning sviluppato dal gruppo per prevedere l’attività dei geni in diversi tipi cellulari. Il sistema combina informazioni sulla sequenza del DNA, schemi generali di ripiegamento e mappe dettagliate dei contatti fra regioni genomiche. I ricercatori lo descrivono come un banco di prova computazionale con cui esplorare come modifiche del ripiegamento potrebbero influenzare il comportamento delle cellule.
Per il gruppo guidato da Jian Ma, l’integrazione di queste misure permette di selezionare regioni regolatrici da sottoporre a esperimenti sui meccanismi della malattia e sui possibili interventi terapeutici. L’analisi di tessuti post mortem mostra però associazioni e non stabilisce se le alterazioni del ripiegamento siano una causa dell’Alzheimer né se correggerle possa offrire un beneficio clinico.
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