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Menschlicher Knorpel hat in der Evolution wichtige Schutzmoleküle verloren
Unser Skelett unterscheidet uns stark von anderen Menschenaffen, obwohl die protein-codierenden Gene sehr ähnlich sind. Eine neue Studie zeigt nun, dass zahlreiche Veränderungen in der Genregulation den menschlichen Knorpel umgestaltet haben. Besonders auffällig ist ein rund dreifach geringerer Gehalt an Glycosaminoglykanen, der unsere hohe Anfälligkeit für degenerative Gelenkerkrankungen mit erklären könnte.
Kyoto (Japan). Aufrechter Gang, schlankere Knochen und ein großer Schädel gehören zu den auffälligsten Umbauten in der menschlichen Evolution. Welche genetischen Veränderungen diese Merkmale hervorgebracht haben, blieb jedoch weitgehend unklar. Viele entscheidende Unterschiede könnten nicht in protein-codierenden Genen liegen, sondern in DNA-Abschnitten, die steuern, wann und wie stark Gene abgelesen werden.
Solche regulatorischen Veränderungen sind gerade für das Skelett interessant, weil kleine Verschiebungen der Genaktivität die Entwicklung und Zusammensetzung von Knochen und Knorpel beeinflussen können. Nun deutet eine Kombination aus Genomvergleichen, groß angelegten Funktionstests und Mensch-Menschenaffen-Hybridzellen auf einen besonders deutlichen Umbau der Knorpelmatrix hin.
Forscher der Kyoto University (KyotoU) um Dr. Fumitaka Inoue haben dafür zunächst Genomdaten von 139 nichtmenschlichen Menschenaffen mit mehr als 15.000 menschlichen Genomen verglichen. Sie konzentrierten sich auf 561.410 einzelne DNA-Veränderungen, die in möglichen Promotoren und Enhancern liegen, also in regulatorischen Bereichen, die die Aktivität von Genen beeinflussen können.
Mit einem massiv parallelen Reportertest, kurz MPRA, prüfte das Team die menschliche und die ursprüngliche Menschenaffen-Variante dieser Sequenzen gleichzeitig in Knorpelzellen. Von 65.576 aktiven Sequenzpaaren zeigten 15.077 eine signifikant unterschiedliche regulatorische Aktivität. Anschließend verglichen die Forscher in Mensch-Schimpansen- und Mensch-Gorilla-Hybridzellen, wie stark die beiden artspezifischen Genvarianten im selben zellulären Umfeld abgelesen werden.
„Indem wir den ersten funktionellen Atlas menschenspezifischer cis-regulatorischer Varianten erstellt haben, zeigt unsere Studie, wie Regulation die einzigartige Evolution des menschlichen Skeletts vorangetrieben hat und schließt damit eine seit Langem bestehende Lücke in der Evolutionsbiologie. Künftig wird die Anwendung unseres integrativen Ansatzes helfen, den genetischen Bauplan menschlicher Besonderheiten weiter zu entschlüsseln und neue Perspektiven auf menschenspezifische Krankheiten zu eröffnen“, erklärt Erstautor Yizhi Yan von der Kyoto University.
Besonders stark unterschieden sich Gene für Glycosaminoglykane, kurz GAGs. Diese langen Zuckerketten sind ein wichtiger Bestandteil der extrazellulären Matrix des Knorpels. Sie binden viel Wasser und tragen dadurch zu seiner Elastizität, Belastbarkeit und Stoßdämpfung bei. In den Hybridzellen waren viele Gene der GAG-Biosynthese auf der menschlichen Genomseite schwächer aktiv.
„Die GAGs machen zusammen mit dem Wasser, das sie binden, den größten Teil des Knorpels aus. Knorpelzellen sind wie winzige Inseln, die in einem Ozean aus GAGs im Gelenk schwimmen“, erklärt Nadav Mishol vom Weizmann Institute of Science (WIS).
Ob diese regulatorischen Unterschiede auch im Gewebe sichtbar sind, testete das Team an 139 Knorpelproben von sieben Menschenaffen und 42 Menschen aus insgesamt acht Gelenktypen. Über alle Gelenke hinweg enthielt menschlicher Knorpel im Mittel rund dreimal weniger GAGs. Je nach Gelenk lag der Gehalt um den Faktor 2,6 bis 4 niedriger als bei den nichtmenschlichen Menschenaffen.
Alter und Geschlecht erklärten den Unterschied in den Analysen nicht. Auch unterschiedliche mechanische Belastung erscheint als Hauptursache unwahrscheinlich, weil die Abnahme sowohl in geringer als auch in stärker belasteten Gelenken auftrat. Damit sprechen Zell- und Gewebedaten gemeinsam dafür, dass sich die GAG-Produktion auf der menschlichen Evolution