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Bessere Immuntherapie: Nanopartikel lockern den Schutzwall von Tumoren
Narben als Schutzschild: Fibrose kann Tumoren gegen Immunangriffe abschirmen. In Mausmodellen haben gezielt beladene Nanopartikel eine seltene Gruppe seneszenzähnlicher Makrophagen ausgeschaltet oder ihre Signale gedämpft, wodurch sich das vernarbte Tumormilieu lockerte und Checkpoint-Immuntherapien besser wirkten. Humanproben stützen den biologischen Zusammenhang, eine Behandlung von Patienten wurde aber noch nicht erprobt.
New York (U.S.A.). Chronische Entzündungen können Leber und Lunge so stark umbauen, dass sich dichtes Narbengewebe bildet. Diese Fibrose stört nicht nur die Organfunktion, sondern kann auch einen Tumor wie eine Barriere umgeben. Immunzellen gelangen dann schlechter in das Krebsgewebe, während hemmende Signale ihre Aktivität zusätzlich dämpfen.
Eine Rolle spielen dabei Zellen mit Merkmalen der zellulären Seneszenz. Dieser Stresszustand kann etwa bei der Wundheilung nützlich sein, problematisch wird er jedoch, wenn solche Zellen dauerhaft entzündungsfördernde und fibrosefördernde Signale aussenden. Besonders auffällig ist eine kleine Untergruppe von Makrophagen, die P-Selektin auf ihrer Oberfläche trägt und zugleich mehrere Seneszenzmerkmale zeigt.
Forscher des Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) um Dr. Scott W. Lowe haben diese Makrophagen in Mausmodellen für Leber- und Lungenfibrose sowie in fibrotischen Leber- und Lungentumoren untersucht. Zusätzlich analysierte das Team menschliche Datensätze und Gewebeproben. Dabei zeigte sich, dass die P-Selektin-positiven, seneszenzähnlichen Makrophagen bevorzugt in stark vernarbten und immunologisch abgeschirmten Gewebebereichen vorkommen.
„Diese entscheidenden Makrophagen machen nur drei bis fünf Prozent des fibrotischen Gewebes aus, doch unsere Experimente zeigten, dass ihr gezieltes Abtöten oder das Ausschalten ihrer Signale eine tiefgreifende Wirkung auf die Fibrose hatte“, sagt Hailey V. Goldberg vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK).
Auch in menschlichem Gewebe fand das Team Hinweise auf dieselbe Zellpopulation. In einer prospektiven Gruppe von 19 Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkrebs, die vor der Operation eine Kombination aus Anti-PD-1-Therapie und Chemotherapie erhalten hatten, waren diese Makrophagen in nicht ansprechenden Tumoren angereichert. Frisch entfernte Tumoren von drei Patienten zeigten zudem im Labor, dass die mit Navitoclax beladenen Nanopartikel die Zielmakrophagen selektiv schädigen konnten. Das ist jedoch noch kein Nachweis einer therapeutischen Wirkung im Menschen.
„Diese Zellen sind nicht bloß Zuschauer in der Tumorumgebung. Indem sie fibrosefördernde und immunsuppressive Signale aussenden, errichten sie im Grunde eine Mauer, die das Immunsystem daran hindert, seine Arbeit zu tun“, sagt Dr. Valentin J. A. Barthet vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK).
Um die problematischen Makrophagen gezielt zu erreichen, nutzten die Forscher Nanopartikel auf Basis von Fucoidan, einem Zucker aus Braunalgen. Fucoidan bindet an P-Selektin. Die Partikel konnten deshalb zwei Wirkstoffe bevorzugt zu den P-Selektin-positiven Zellen bringen: das Senolytikum Navitoclax und den BET-Protein-Ausbremser dBET6. Navitoclax soll die Zielzellen abtöten, dBET6 vor allem ihre schädlichen Signalprogramme dämpfen.
„Makrophagen sind spezialisierte Immunzellen, die Keime und Zelltrümmer aufspüren, verschlingen und zerstören. Entscheidend ist, dass unsere Nanopartikel mit Fucoidan beschichtet sind, das spezifisch an P-Selektin bindet, sodass nicht irgendein Makrophage den Wirkstoff aufnimmt, sondern genau die Untergruppe, die die Fibrose antreibt“, erklärt Dr. Daniel A. Heller vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK).
In den Mausmodellen verringerte die gezielte Behandlung Narbengewebe und veränderte die lokale Immunlandschaft. Dendritische Zellen sowie CD4- und CD8-T-Zellen konnten stärker in zuvor abgeschirmte Bereiche eindringen. Zugleich reduzierte das Verfahren mehrere fibrosefördernde und immunsuppressive Signale. Die