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Hanno mutato ogni lettera del DNA di un virus e l'IA non ha retto
Un gruppo guidato da Ben Lehner del Wellcome Sanger Institute, insieme a Huijin Wei del Centre for Genomic Regulation e Xianghua Li del King's College London, ha alterato sistematicamente quasi ogni lettera del genoma del fago ΦX174. L'esperimento ha misurato le conseguenze di oltre 44.000 varianti e ha mostrato che persino i sistemi avanzati di intelligenza artificiale faticano a prevedere molti degli effetti osservati.
Phi X è un virus che infetta i batteri e possiede un piccolo genoma circolare a singolo filamento di DNA, formato da 5.386 nucleotidi e capace di codificare 11 proteine. Negli anni Settanta divenne il primo organismo del quale fu completato il sequenziamento genomico; nei decenni successivi fu anche il primo virus sintetizzato chimicamente e uno dei primi progettati attraverso modelli computazionali.
I ricercatori hanno creato oltre 44.000 varianti, introducendo separatamente tutte le tre sostituzioni possibili per ciascun nucleotide e 19 sostituzioni per ogni amminoacido delle proteine. Le popolazioni mutate sono state coltivate insieme a Escherichia coli, il batterio ospite del virus, per 80 minuti: un intervallo sufficiente a completare due o tre cicli di infezione.
Il sequenziamento delle popolazioni prima e dopo la competizione ha permesso di stimare la fitness virale. Circa la metà delle mutazioni a singolo nucleotide e il 60% di quelle che modificavano un amminoacido sono risultate dannose, una quota superiore alle aspettative. Alcune rare sostituzioni hanno invece migliorato la capacità del fago di moltiplicarsi nelle condizioni di laboratorio.
La portata di una singola sostituzione genetica dipende dalla posizione e dal contesto biologico, un principio osservato anche nello studio in cui una sola lettera del DNA può cambiare il sesso dei topi. Nel fago, tuttavia, nemmeno decenni di analisi hanno permesso di interpretare tutte le conseguenze delle modifiche puntiformi.
Tra le mutazioni dannose che alteravano gli amminoacidi, circa la metà potrebbe avere compromesso le interazioni proteiche interne al virus oppure quelle con le proteine del batterio ospite. Un altro quarto riguardava residui sepolti nella struttura delle proteine, con un possibile effetto sulla loro stabilità. Per centinaia di altre varianti, invece, il meccanismo resta sconosciuto; i ricercatori non riescono ancora a spiegare perché circa un quarto delle sostituzioni letali impedisca al virus di sopravvivere.
Lo studio è stato diffuso come preprint su bioRxiv e non ha ancora completato la revisione tra pari, perciò risultati e interpretazioni dovranno essere verificati. Le difficoltà incontrate dai modelli non dimostrano che l'IA sia inadatta alla genomica: indicano piuttosto che le sue previsioni dipendono dalla quantità e dalla qualità dei dati sperimentali disponibili, ancora insufficienti persino per un virus studiato da oltre mezzo secolo.
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