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Stammzellen liefern T-Zellen gegen solide Tumore
Immuntherapie auf Vorrat: Aus Stammzellen des Nabelschnurbluts lassen sich einheitliche, gentechnisch programmierte T-Zellen in großen Mengen herstellen. In Zellkulturen und Mausmodellen griffen diese AlloESO-T-Zellen verschiedene solide Tumoren über zwei Erkennungswege an und verursachten weniger schwere Immunreaktionen als herkömmlich veränderte Spender-T-Zellen. Ob das Konzept auch beim Menschen funktioniert, ist noch offen.
Los Angeles (U.S.A.). T-Zell-Rezeptor-Therapien (TCR-Therapien) können Krebszellen anhand von Proteinfragmenten erkennen, die aus dem Zellinneren stammen und an der Oberfläche präsentiert werden. Damit erreichen sie prinzipiell Ziele, die für CAR-T-Zellen mit ihren auf Oberflächenstrukturen gerichteten künstlichen Rezeptoren verborgen bleiben. Doch individuell hergestellte TCR-T-Zellen sind aufwendig, während vorgefertigte Zellen von Spendern das Risiko bergen, gesundes Gewebe des Empfängers anzugreifen und eine Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion auszulösen.
Forscher der University of California, Los Angeles (UCLA) um Dr. Yan-Ruide Li haben nun einen anderen Ausgangspunkt gewählt. Sie verwendeten hämatopoetische Stamm- und Vorläuferzellen aus Nabelschnurblut und statteten sie mit einem T-Zell-Rezeptor aus, der das Tumorantigen NY-ESO-1 erkennt. Erst danach ließen sie die Stammzellen zu zytotoxischen, also zelltötenden T-Zellen ausreifen. Das Ergebnis sind AlloESO-T-Zellen, die sich ohne unterstützende Fütterzellen in einheitlichen Chargen herstellen lassen.
„Diese Plattform bringt uns einer Zukunft näher, in der das Produkt bereits hergestellt, eingefroren und sofort verfügbar ist, sobald der Patient es braucht“, erklärt Dr. Lili Yang von der University of California, Los Angeles (UCLA).
Der frühe Eingriff in die Entwicklung soll zugleich ein Sicherheitsproblem herkömmlicher Spender-T-Zellen entschärfen. Die künstliche Zielstruktur wird schon in den Stammzellen eingebaut, bevor diese eigene, zufällig zusammengesetzte T-Zell-Rezeptoren entwickeln. Dadurch tragen die späteren T-Zellen weitgehend denselben programmierten Rezeptor, statt zusätzlich eine schwer kontrollierbare Mischung natürlicher Rezeptoren mitzubringen.
„Stammzellen sind undifferenziert, sie sind noch keine reifen T-Zellen mit einem bereits festgelegten Rezeptor“, erklärt Yichen (John) Zhu von der University of California, Los Angeles (UCLA).
Die AlloESO-T-Zellen verlassen sich jedoch nicht nur auf NY-ESO-1. Zusätzlich tragen sie Rezeptoren natürlicher Killerzellen, die Stresssignale auf Tumorzellen erkennen können. Dieser zweite Erkennungsweg ist wichtig, weil Krebszellen Zielantigene verlieren oder deren Präsentation drosseln können. In Labortests gegen menschliche Melanom-, Eierstockkrebs- und Prostatakrebszellen konnten die Stammzell-T-Zellen deshalb auch Tumorzellen angreifen, die dem programmierten T-Zell-Rezeptor entgingen.
Die Primärstudie beschreibt diese Kombination als doppelte Tumorerkennung über den künstlichen T-Zell-Rezeptor und natürliche Killerzell-Rezeptoren. Im Vergleich mit TCR-modifizierten T-Zellen aus reifen Spenderzellen zeigten die AlloESO-T-Zellen eine stärkere zytotoxische Aktivität, eine gezieltere Wanderung in solide Tumoren und eine länger anhaltende Tötungsaktivität. Zugleich blieben Merkmale einer geringen Immunogenität, also einer geringeren Erkennbarkeit als fremd, stabil.
In Mausmodellen für Eierstockkrebs führte eine einmalige Gabe der AlloESO-T-Zellen zu anhaltenderer Tumorkontrolle und längerem Überleben. Die Vergleichszellen aus reifen Spender-T-Zellen hielten die Tumoren dagegen nur teilweise in Schach und lösten eine Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion aus. Auch im Melanommodell verlangsamten die Stammzell-T-Zellen das Tumorwachstum und verzögerten das Wiederauftreten stärker als die Vergleichszellen.
Nach der Infusion vermehrten sich die AlloESO-T-Zellen im Mausmodell ungefähr um das Hundertfache, sammelten sich bevorzugt im Tumor und blieben dort über Wochen aktiv. In gesunden Organen fanden s