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Immunzellen speichern eine Erinnerung an Adipositas
Späte Folgen einer früheren Adipositas: Bei Mäusen hinterlässt starkes Übergewicht in Makrophagen des Fettgewebes anhaltende Veränderungen der RNA-Verarbeitung. Dadurch räumen die Immunzellen abgestorbene Zellen schlechter ab, und ein Signal für den Fettabbau wird schwächer. Hinweise auf denselben molekularen Weg gibt es auch beim Menschen, ob er nach einer Gewichtsabnahme ebenso lange fortbesteht, ist aber noch offen.
Tokio (Japan). Nach einer deutlichen Gewichtsabnahme ist der Körper nicht zwangsläufig wieder auf demselben biologischen Ausgangspunkt wie vor der Adipositas. Fettgewebe kann molekulare Spuren des früheren Zustands bewahren. Besonders wichtig sind dabei Makrophagen, Fresszellen des Immunsystems, die abgestorbene Zellen beseitigen und den Stoffwechsel des Gewebes beeinflussen.
Bei dieser Aufräumarbeit, der Efferocytose, nehmen Makrophagen sterbende Zellen auf. Gleichzeitig verarbeitet jede Zelle RNA durch Spleißen, also durch das gezielte Zusammenfügen verschiedener Abschnitte einer genetischen Bauanleitung. Genau an dieser RNA-Bearbeitung setzt ein nun beschriebener Mechanismus an, der nach Adipositas ungewöhnlich stabil bleiben kann.
Forscher der Showa Medical University (SMU) um Prof. Takuro Miyazaki haben Mäuse zunächst mit fettreicher Kost adipös gemacht und anschließend auf eine fettarme Ernährung zur Gewichtsabnahme umgestellt. Dabei fiel auf, dass Tiere mit wenig CWC22 im Zellkern ihrer Fettgewebe-Makrophagen schlechter Gewicht verloren. CWC22 ist ein Protein, das für die korrekte Verarbeitung der Boten-RNA wichtig ist.
Schaltete das Team Cwc22 gezielt in Makrophagen aus, veränderte dies die Gewichtszunahme während der fettreichen Ernährung kaum. Nach dem Wechsel auf die fettarme Kost verloren diese Mäuse jedoch langsamer Gewicht und behielten mehr Fettgewebe. In ihrem Fettgewebe blieben zudem mehr abgestorbene Zellen zurück, ein Hinweis auf eine geschwächte Efferocytose.
Die RNA-Analysen zeigten, wie dauerhaft die Veränderung sein kann: 51,9 Prozent der Gene, deren Spleißmuster sich während der Adipositas verändert hatten, waren auch nach der Gewichtsabnahme weiterhin anders gespleißt. Etwa ein Viertel dieser anhaltenden Veränderungen hing von CWC22 ab. Damit bleibt nicht nur die Aktivität einzelner Gene verändert, sondern auch die Art, wie ihre RNA zugeschnitten wird.
Eine wichtige Spur führte zum Gen Scarb1. Es liefert die Bauanleitung für verschiedene Varianten eines Rezeptors, darunter SR-BI und SR-BII. Bei zu wenig funktionsfähigem CWC22 entstand mehr SR-BII. Zusammen mit SR-BI bildete diese Variante Komplexe, die im Zellinneren abgebaut wurden, bevor genügend SR-BI die Zelloberfläche erreichen konnte.
Damit fehlte den Makrophagen ein Teil ihrer Ausstattung zum Erkennen und Aufnehmen abgestorbener Zellen. Zugleich stand weniger Inosin zur Verfügung, das die Immunzellen bei dieser Aufräumarbeit aus toten Zellen gewinnen können. Inosin fördert im Fettgewebe die Lipolyse, also die Zerlegung gespeicherter Fette. Weniger Zellreinigung führte in den Versuchen deshalb über mehrere Schritte zu einem schwächeren Fettabbau.
Dass dieser Mechanismus tatsächlich zur Gewichtsabnahme beitrug, zeigte ein weiterer Eingriff. Die Forscher verabreichten den Cwc22-defizienten Mäusen ein Antisense-Oligonukleotid, das die fehlerhafte Verarbeitung von Scarb1 gezielt korrigierte. Dadurch stieg die Menge von SR-BI wieder, die Efferocytose und die Verfügbarkeit von Inosin erholten sich und die Tiere verloren nach der Adipositas mehr Fett.
Auch menschliches Fettgewebe lieferte Hinweise auf denselben Signalweg. In Makrophagen schlanker Menschen lag CWC22 überwiegend im Zellkern, während diese Kernlokalisierung bei Menschen mit Adipositas deutlich vermindert war. In Versuchen mit menschlichen Makrophagen schwächte eine Hemmung von CWC22 oder SR-BI ebenfalls die Efferocytose und die Inosinproduktion.