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Proteine umane, scoperte varianti non scritte nel DNA: a cosa servono?
Un gruppo del Weizmann Institute of Science, in Israele, ha identificato migliaia di varianti nelle proteine umane, comprese sostituzioni dei loro componenti che non derivano da cambiamenti genetici. La ricerca, pubblicata su Nature, mostra che il repertorio proteico dei tessuti sani comprende versioni alternative delle stesse molecole, alcune ricorrenti in persone diverse. Il lavoro è disponibile in una versione anticipata già accettata e sottoposta a revisione scientifica.
Le proteine sono catene di amminoacidi costruite attraverso un processo che trasferisce l’informazione dal DNA all’RNA e poi alla proteina. Ciascun passaggio può contribuire alla diversità del risultato: entrano in gioco differenze fra copie di un gene, mutazioni acquisite dalle cellule ed errori di trascrizione o traduzione. Una sostituzione nella sequenza proteica, quindi, può avere un’origine genetica oppure emergere durante la lettura e l’esecuzione delle istruzioni.
I ricercatori hanno esaminato un ampio insieme di dati proteogenomici, che mettono in relazione informazioni genetiche e proteiche, provenienti da 29 tessuti umani sani. Hanno individuato 13.910 varianti con una localizzazione ritenuta affidabile, corrispondenti a 7.215 sostituzioni amminoacidiche distinte. I due numeri descrivono conteggi diversi: più varianti identificate possono rappresentare la stessa sostituzione. Le forme alternative erano presenti insieme alle rispettive versioni di riferimento, anziché sostituirle completamente.
L’analisi ha inoltre rilevato che l’abbondanza delle varianti genetiche, comprese quelle associate a cambiamenti di singole basi del DNA e a mutazioni somatiche, rispecchia le frequenze alleliche nella popolazione umana. Gli autori riportano una corrispondenza anche per le varianti prodotte da errori di traduzione. Il lavoro affronta così non soltanto l’identificazione delle forme alternative, ma anche la loro quantità relativa.
Un altro risultato riguarda i vincoli del codice genetico, il sistema che associa le triplette di basi agli amminoacidi. Secondo lo studio, le sostituzioni non genetiche possono offrire una strada distinta per esplorare nuove sequenze proteiche, aggirando i vincoli che il codice impone ai cambiamenti ottenibili attraverso mutazioni. La diversità delle proteine può quindi estendersi attraverso processi diversi dalla modifica delle sequenze genetiche.
Il gruppo ha affiancato all’analisi dei dati una validazione sperimentale delle sostituzioni non genetiche su alcune proteine purificate. Ha inoltre studiato linee cellulari derivate da tumori in condizioni di carenza di amminoacidi, osservando schemi specifici e ricorrenti di variazione non genetica nell’insieme delle proteine. Questi esperimenti aggiungono un contesto cellulare definito all’osservazione delle varianti nei tessuti sani.
Quanto alla funzione, i ricercatori hanno identificato centinaia di forme proteiche con sostituzioni non genetiche che ricorrono in più individui sani oppure interessano siti funzionali già annotati, cioè posizioni associate ad attività della proteina. Propongono di considerarle una nuova classe di varianti proteiche con possibili conseguenze funzionali. La ricorrenza e la posizione delle sostituzioni, tuttavia, non dimostrano da sole che ciascuna variante svolga una funzione utile per la cellula.
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