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KI hat Antibiotika-Kandidaten gegen resistente Pneumokokken entdeckt
Künstliche Intelligenz kann bekannte und experimentelle Wirkstoffe offenbar gezielt nach neuer Antibiotika-Wirkung durchsuchen. Drei unterschiedliche Modelltypen haben aus 6.747 Substanzen elf Kandidaten ausgewählt, von denen neun Pneumokokken im Labor stark hemmten. Besonders Thiostrepton blieb auch gegen drei multiresistente Stämme wirksam, ist für die Humanmedizin aber noch längst kein fertiges Medikament.
London (England). Das Bakterium Streptococcus pneumoniae, der Pneumokokkus, kann unter anderem Lungenentzündungen, Blutstrominfektionen und Hirnhautentzündungen verursachen. Gleichzeitig haben sich Stämme entwickelt, die gegen mehrere Antibiotika weniger empfindlich oder resistent sind, weshalb neue Behandlungsoptionen dringend gesucht werden.
Eine Möglichkeit ist die Umwidmung vorhandener Wirkstoffe für neue Anwendungen, denn solche Kandidaten sind chemisch und teilweise auch medizinisch bereits besser charakterisiert als völlig neue Moleküle. Computermodelle können die Suche zusätzlich beschleunigen, müssen aber vor allem vorhersagen, ob ein Stoff tatsächlich das Wachstum ganzer Bakterienzellen hemmt.
Forscher des Imperial College London um Dr. Nicholas J. Croucher haben nun untersucht, wie gut sich unterschiedliche KI-Verfahren für diese Aufgabe ergänzen, und dazu computergestützte Vorhersagen mit anschließenden Laborversuchen an Pneumokokken kombiniert.
Als Trainingsgrundlage dienten 36.352 Moleküle, von denen 1.849 in früheren Tests gegen S. pneumoniae aktiv und 34.503 als inaktiv eingestuft worden waren. Ein großer Teil dieser Negativbeispiele stammte allerdings aus einem Screening gegen den verwandten grampositiven Erreger Staphylococcus aureus, wobei die Forscher annahmen, dass diese Stoffe meist auch Pneumokokken nicht hemmen.
Auf dieser Basis trainierte das Team drei technisch unterschiedliche Ansätze, darunter ein Random-Forest-Modell aus Entscheidungsbäumen, ein Ensemble aus 26 graphbasierten neuronalen Netzen und ein Ensemble aus fünf MoLFormer-Modellen. Letztere waren zuvor mit 111 Millionen Molekülstrukturen vortrainiert worden und bewerteten anschließend gemeinsam mit den anderen Modellen 6.747 zugelassene oder noch in Entwicklung befindliche Wirkstoffe aus einer Repurposing-Bibliothek.
Aus den Rankings gingen zunächst 36 verschiedene Stoffe hervor, von denen 25 unter anderem wegen Kosten, schwieriger Beschaffung, bereits bekannter Pneumokokken-Wirkung oder großer Ähnlichkeit zu anderen Kandidaten ausschieden. Die hohe spätere Trefferquote bezieht sich damit auf eine computergestützt und zusätzlich manuell ausgewählte Teilmenge von elf Substanzen.
Im Labor hemmten neun der elf getesteten Stoffe das Wachstum des antibiotikaempfindlichen Pneumokokken-Stamms R6, wobei ihre IC50-Werte bei höchstens 0,4 Mikrogramm pro Milliliter lagen. Dieser Wert gibt hier die Konzentration an, bei der die Bakterienkultur nur noch halb so stark wächst wie ohne den Wirkstoff.
Am wirksamsten waren Thiostrepton und Ceftiofur, die beim R6-Stamm IC50-Werte von 0,0001 beziehungsweise 0,0004 Mikrogramm pro Milliliter erreichten. Beide Stoffe unterschieden sich zudem strukturell von den bekannten aktiven Molekülen im Trainingsdatensatz. Besonders deutlich galt dies für Thiostrepton.
Die Forscher testeten beide Spitzenkandidaten anschließend an drei multiresistenten Pneumokokken-Genotypen, bei denen Thiostrepton mit einem IC50-Wert von 0,0002 Mikrogramm pro Milliliter hochwirksam blieb. Ceftiofur war ebenfalls aktiver als das Vergleichsantibiotikum Cefotaxim, denn sein IC50-Wert lag je nach Stamm zwei- bis fünfmal niedriger.