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Evolution scheint das größte Alzheimer-Risikogen langsam auszusortieren
Die Genvariante APOE ε4, die das Risiko für spät einsetzende Alzheimer-Erkrankung und Herz-Kreislauf-Erkrankungen erhöht, findet sich bei Menschen über 70 zunehmend seltener. Eine Analyse großer US-amerikanischer und britischer Kohorten deutet auf einen Einfluss auf das Überleben hin. Ob die Variante deshalb über Generationen aus dem Genpool verschwindet, lässt sich aus den Daten allein jedoch nicht ableiten.
New York (U.S.A.). Ob eine Genvariante die Chance beeinflusst, ein hohes Alter zu erreichen, sollte sich in ihrer Häufigkeit über verschiedene Altersgruppen hinweg zeigen. Varianten mit einem Nachteil für das Überleben müssten unter älteren Menschen seltener sein, sofern Unterschiede in der genetischen Abstammung und technische Effekte berücksichtigt werden.
Forscher der Columbia University um Hakhamanesh Mostafavi haben dafür genetische Daten aus zwei großen Kohorten ausgewertet. Ihre Methode prüft, ob sich die Häufigkeit einzelner Erbgutvarianten mit dem Alter verschiebt und korrigiert dabei für Abstammungsunterschiede sowie technische Effekte der Genotypisierung.
„Es ist ein subtiles Signal, aber wir finden genetische Belege dafür, dass natürliche Selektion in modernen menschlichen Populationen stattfindet“, sagt Joseph Pickrell von der Columbia University.
In der US-amerikanischen GERA-Kohorte blieben nach Qualitätskontrollen 57.696 Menschen europäischer Abstammung. Unter den geprüften Erbgutvarianten erreichten nur Varianten im Bereich des APOE-Gens die Schwelle für genomweite Signifikanz. Besonders die mit APOE ε4 verknüpfte Risikovariante wurde ab etwa 70 Jahren stetig seltener, bei Männern wie bei Frauen und bei Trägern einer oder zweier Risikokopien.
Für 38.703 Teilnehmer ließen sich die drei Hauptformen ε2, ε3 und ε4 eindeutig bestimmen. Auch in dieser Untergruppe nahm ε4 mit dem Alter deutlich ab, während ε3 spiegelbildlich zunahm. ε2 veränderte sich nicht signifikant. Das Team wertet das Muster als Hinweis darauf, dass APOE die Sterblichkeit oder das Risiko schwerer gesundheitlicher Beeinträchtigung beeinflusst, nicht als Beleg für eine eigenständige Schutzwirkung von ε3.
Die zweite große Datengrundlage waren 117.648 Personen britischer genetischer Abstammung aus der UK Biobank. Weil die Teilnehmer selbst bei der Aufnahme nur 45 bis 69 Jahre alt waren, nutzten die Forscher das Alter oder Todesalter ihrer Eltern als indirekten Maßstab für Überleben. Für 88.595 Väter und 71.783 Mütter lagen Todesalterdaten vor.
Bei den Vätern fiel eine Variante im Bereich des Nikotinrezeptor-Gens CHRNA3 auf, deren Risikovariante bei Rauchern mit höherem Zigarettenkonsum verbunden ist. Sie war bei Vätern mit höherem Todesalter seltener. Bei den Müttern war das Muster nicht vergleichbar stark. Die Autoren sehen darin eine mögliche Wechselwirkung mit früheren Unterschieden im Rauchverhalten von Männern und Frauen.
„Es könnte sein, dass Männer, die diese schädlichen Mutationen nicht tragen, mehr Kinder haben können, oder dass Männer und Frauen, die länger leben, bei ihren Enkeln helfen und so deren Überlebenschance erhöhen“, sagt Molly Przeworski von der Columbia University.
Die Autoren sehen in der geringen Zahl solcher starken Signale einen möglichen Hinweis auf reinigende Selektion, bei der nachteilige Varianten über Generationen seltener werden. Wären häufige Varianten mit großen Nachteilen für das Überleben evolutionär neutral, sollten nach ihrer Argumentation mehr davon in hoher Häufigkeit vorkommen. Dass die Studie nur wenige fand, passt deshalb zu der Annahme, dass natürliche Selektion starke Nachteile begrenzt.