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Getarnte Chemotherapie wird erst in Krebszellen aktiviert
Chemotherapie mit eingebauter Sicherung: Forscher haben den hochgiftigen Krebswirkstoff Monomethyl-Auristatin E so maskiert, dass er erst durch ein in manchen Tumorzellen besonders aktives Proteinabbau-System freigesetzt wird. In Zellversuchen und bei Mäusen mit kleinzelligem Lungenkrebs wirkte diese Wirkstoff-Vorstufe gegen Tumoren, während die ausgeprägte systemische Giftwirkung des freien Wirkstoffs weitgehend ausblieb. Der Ansatz ist jedoch noch rein präklinisch.
Irvine (U.S.A.). Viele Krebsmedikamente haben ein Grundproblem: Was Tumorzellen zuverlässig schädigt, kann auch gesundes Gewebe treffen. Bei besonders potenten Zellgiften begrenzt diese Nebenwirkung oft, wie viel Wirkstoff überhaupt verabreicht werden kann. Zielgerichtete Antikörper-Wirkstoff-Konjugate umgehen einen Teil dieses Problems, brauchen dafür aber passende Erkennungsmerkmale auf der Oberfläche der Krebszellen.
Ein Forschungsteam hat nun einen anderen Schalter genutzt, der im Zellinneren sitzt. Das Immunoproteasom ist eine spezielle Variante des Proteasoms, also jener molekularen Recyclingmaschine, die Proteine zerlegt. Seine Aktivität steigt unter Entzündungsbedingungen und ist auch in verschiedenen Krebsarten erhöht. Forscher der University of California, Irvine (UCI) um Darci J. Trader haben geprüft, ob sich diese Aktivität nutzen lässt, um ein zunächst inaktives Zellgift erst in passenden Krebszellen freizusetzen.
Dazu koppelten die Forscher Monomethyl-Auristatin E (MMAE) an eine kurze Peptidsequenz, die bevorzugt vom Immunoproteasom erkannt wird. Die so entstehende Verbindung ist ein Prodrug, also eine zunächst abgeschirmte Wirkstoff-Vorstufe. MMAE blockiert die Mikrotubuli, zentrale Bauteile des Zellskeletts und der Zellteilung. Frei verabreicht ist die Substanz so giftig, dass sie klinisch typischerweise als Bestandteil von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten eingesetzt wird.
Solange MMAE an die Peptidsequenz gebunden bleibt, ist seine Wirkung stark abgeschirmt. Trifft die Verbindung dagegen auf hohe Immunoproteasom-Aktivität, wird das Peptid gespalten und das aktive MMAE freigesetzt.
„Statt Enzyminhibitoren auf herkömmliche Weise zu entwickeln, nutzen wir die einzigartige Aktivität des Immunoproteasoms als Auslöser für ein Prodrug“, erklärt Darci J. Trader.
In Zellkulturen bestätigte sich dieser Mechanismus. Krebszellen mit hoher Immunoproteasom-Aktivität reagierten bereits bei niedrigen nanomolaren bis pikomolaren Konzentrationen auf die Wirkstoff-Vorstufe. Zellmodelle mit geringer Aktivität blieben dagegen selbst bei deutlich höheren Konzentrationen weitgehend verschont. Wurde die Aktivität des Immunoproteasoms experimentell gesteigert, nahm auch die Giftwirkung des Prodrugs zu. Eine teilweise Ausschaltung der Untereinheit β5i verringerte die Empfindlichkeit kleinzelliger Lungenkrebszellen gegenüber dem Prodrug etwa um den Faktor zehn, während freies MMAE davon nicht betroffen war.
Entscheidend war anschließend der Test im lebenden Organismus. In einem ersten Versuch erhielten jeweils drei Mäuse mit kleinzelligem Lungenkrebs entweder nur Lösungsmittel, freies MMAE mit 0,4 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht oder eine äquivalente Menge des Prodrugs mit 0,83 Milligramm pro Kilogramm. Die Tiere mit freiem MMAE verloren rasch Gewicht und zeigten schwere Giftwirkungen. Bis zum neunten Tag waren alle Tiere dieser Gruppe daran gestorben. Die mit dem Prodrug behandelten Mäuse überstanden die Dosierung dagegen ohne signifikanten Gewichtsverlust.
In einem zweiten Versuch mit fünf Tieren pro Gruppe prüfte das Team zwei Prodrug-Dosen von 0,83 und 1,66 Milligramm pro Kilogramm. Beide verringerten das Tumorvolumen gegenüber der Kontrollgruppe signifikant. Bei der höheren Dosis gingen die Tumoren nahezu vollständig zurück. Gleichzeitig zeigten die Tiere weder einen signifikanten Gewichtsverlust noch auffällige strukturelle Schäden in der Milz. In entnommenem Tumorgewebe ließ sich freigesetztes MMAE nachweisen, was für eine Aktivierung des Prodrugs direk