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Gentherapie lässt geschädigte erwachsene Netzhäute sich selbst reparieren
Neue Verbindungen statt nur gebremster Degeneration: Eine Gentherapie hat bei erwachsenen Hunden mit einer erblichen Netzhauterkrankung nicht nur das Sehen bei schwachem Licht verbessert. In den behandelten Bereichen reiften zuvor verkümmerte synaptische Strukturen nach und die Netzhaut ordnete ihre Verbindungen neu, obwohl sie längst ausgewachsen war.
East Lansing (U.S.A.). Die Netzhaut ist Teil des zentralen Nervensystems und ihre Verschaltungen entstehen größtenteils während der Entwicklung. Sind die Kontakte zwischen Lichtsinneszellen und nachgeschalteten Nervenzellen gestört, galt die Fähigkeit zur strukturellen Reparatur bei erwachsenen Säugetieren bislang als stark begrenzt. Genau diese Grenze scheint nun weniger starr zu sein als gedacht.
Forscher der Michigan State University (MSU) um Prof. Simon M. Petersen-Jones haben untersucht, wie eine Gentherapie auf eine seltene, erblich bedingte Störung des Proteins CaBP4 wirkt. CaBP4 reguliert die Signalübertragung an der ersten synaptischen Schaltstelle der Netzhaut. Fehlt seine Funktion, reifen die sogenannten synaptischen Bänder in den Fotorezeptoren nicht richtig aus, die äußere plexiforme Schicht wird dünn und die Weitergabe visueller Signale ist gestört.
Das Team untersuchte Whippets mit einer spontan entstandenen Mutation im CaBP4-Gen. Die betroffenen Hunde zeigten schlecht ausgereifte synaptische Strukturen, eine fortschreitende Ausdünnung der äußeren Netzhaut und deutliche Sehprobleme bei schwachem Licht. Für die Therapie schleusten die Forscher mit einem Adeno-assoziierten Virus eine funktionsfähige CaBP4-Genkopie in Fotorezeptoren der Netzhaut ein.
Erstautorin Billie Beckwith-Cohen von der MSU vergleicht den Defekt mit einem fehlerhaften Bauplan. Entscheidend ist dabei, dass die Behandlung nicht bloß den weiteren Verlust bremste. Sie stellte den Zellen die fehlende genetische Information wieder zur Verfügung und löste damit eine nachträgliche Reifung der verschalteten Strukturen aus.
„Man kann die Mutationen im Netzhautgen im Grunde als einen Tippfehler in einem Bauplan beschreiben, der die Anweisungen für das System unverständlich macht und dadurch zu einem fehlerhaften Aufbau und anschließendem Sehverlust führt. Unsere Therapie liefert im Wesentlichen neue Anweisungen für den falsch geschriebenen Abschnitt, wie ein Lektor“, erklärt Billie Beckwith-Cohen.
Im Vier-Wege-Test bei schwachem Licht fanden die behandelten Hunde häufiger den richtigen Ausgang und brauchten weniger Zeit als unbehandelte Vergleichstiere. Auch im Hindernisparcours waren sie schneller und stießen seltener an. Unter hellen Bedingungen zeigte sich im ersten Lebensjahr dagegen kein signifikanter zusätzlicher Vorteil, wahrscheinlich weil die jungen Tiere dort noch eine Restsehfähigkeit besaßen.
Besonders bemerkenswert waren zwei Hunde, die erst mit 28 Monaten behandelt wurden. Zu diesem Zeitpunkt war die äußere Kernschicht im behandelten Bereich bereits auf rund ein Drittel ihrer Dicke im Alter von drei Monaten geschrumpft. Trotzdem kehrte die elektrische Antwort der nachgeschalteten Netzhautzellen zurück und blieb noch 18 Monate nach der Therapie nachweisbar.
Die Gewebeanalyse zeigte, dass hinter der funktionellen Erholung ein echter Umbau stand. In behandelten Bereichen war die äußere plexiforme Schicht im Mittel 6,8 Mikrometer dick, in unbehandelten Regionen desselben Krankheitsmodells nur 1,7 Mikrometer. Gesunde Kontrolltiere lagen bei 8,2 Mikrometern. Auch die synaptischen Bänder verlängerten sich von rund 245 Nanometern ohne Therapie auf 604 Nanometer nach der Behandlung und erreichten damit nahezu den Wert gesunder Tiere von 642 Nanometern.
Zudem tauchte das für die postsynaptische Signalübertragung wichtige Protein GPR179 wieder an den Spitzen der Bipolarzellfortsätze auf. Zwischen Fotorezeptoren, Bipolarzellen und Horizontalzellen bildeten sich erneut die typischen dreiteiligen Kontaktstellen. In den unbehandelten Regionen desselben Auges blieb die Netzhaut dagegen dünner und di