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Neue Methode soll Krebszellen von innen heraus abtöten
Ausgerechnet Kohlenmonoxid, ein als Atemgift bekanntes Gas, könnte künftig helfen, Tumoren gezielter anzugreifen. In Zellkulturen haben Forscher eine Reaktion ermöglicht, bei der das von Krebszellen gebildete Kohlenmonoxid zum Bestandteil eines Zellgifts wird. Der erzeugte Wirkstoff hemmte das Wachstum von Krebszellen, doch die Selektivität des Verfahrens ist bislang begrenzt.
Wako (Japan). Viele Chemotherapien wirken nicht ausschließlich auf Krebszellen, sondern können auch gesundes Gewebe schädigen, weshalb Forscher nach gezielteren Behandlungsmöglichkeiten suchen. Ein möglicher Ausweg wäre, den giftigen Wirkstoff erst innerhalb der Tumorzellen herzustellen und dafür eine chemische Besonderheit des Krebsstoffwechsels zu nutzen.
Ein solcher Ansatzpunkt ist Kohlenmonoxid (CO), das der menschliche Körper in geringen Mengen produziert, wenn das Enzym Hämoxygenase den roten Blutfarbstoffbestandteil Häm abbaut. In verschiedenen Krebszellen ist diese Stoffwechselreaktion verstärkt, sodass dort mehr Kohlenmonoxid entsteht als in bestimmten gesunden Vergleichszellen.
Forscher des Institute of Science Tokyo (Science Tokyo) um Ambara R. Pradipta haben nun untersucht, ob sich das körpereigene Kohlenmonoxid als Baustein für einen krebshemmenden Wirkstoff verwenden lässt. Anders als bei einer bloßen Aktivierung eines vorhandenen Medikaments wird dabei ein Teil des neuen Wirkstoffmoleküls erst in der Zelle chemisch zusammengesetzt.
Für die Reaktion benötigten die Wissenschaftler eine palladiumhaltige Verbindung, die Kohlenmonoxid in die entstehende Molekülstruktur einbaut, im Zellinneren jedoch rasch ihre Wirkung verliert. Der Grund ist unter anderem Glutathion, eine schwefelhaltige Substanz, die in Zellen vorkommt und an das Metall bindet.
Das Team nutzte deshalb Albumin, ein im Blut vorkommendes Transportprotein. In einer wasserabweisenden Tasche dieses Eiweißes wird die Palladiumverbindung vor Glutathion geschützt. Eine zusätzliche molekulare Verankerung hilft, den Katalysator dort festzuhalten und mit dem Protein in die Zellen zu bringen.
Zunächst setzte das Team den geschützten Komplex vier verschiedenen menschlichen Krebszelllinien aus Leber, Gebärmutterhals, Brust und Lunge zu und untersuchte sie nach 48 Stunden. Die Forscher fanden das erwartete Reaktionsprodukt in allen vier Krebszelllinien und in deutlich geringerer Menge auch in den nicht krebsartigen Vergleichszellen.
Bei den untersuchten Leberkrebszellen waren es beispielsweise 77 Pikomol pro Million Zellen, bei den Vergleichszellen hingegen nur 15 Pikomol. Dieser erste Versuch zeigte vor allem, dass die chemische Reaktion innerhalb von Zellen funktioniert, denn das nachgewiesene Produkt war noch nicht der anschließend getestete giftige Wirkstoff.
Dafür veränderten die Wissenschaftler den Komplex so, dass sich das neu gebildete Molekül vom Protein löst, und erzeugten anschließend in Leberkrebszellen ein giftiges Phenanthridinon-Derivat. Dieses hemmt ein für die Verarbeitung der Erbsubstanz wichtiges Enzym und verringerte die Lebensfähigkeit der behandelten Zellen. Ein Hemmstoff des kohlenmonoxidbildenden Enzyms schwächte den Effekt ab, was den vermuteten Reaktionsweg stützt.
„Bei unserer Therapiestrategie dienen im Körper vorhandene oder erzeugte Moleküle, darunter krankheitsbedingte Stoffwechselprodukte, als Ausgangsstoffe, um Medikamente direkt am Krankheitsort herzustellen“, erklärt Prof. Katsunori Tanaka vom Forschungsinstitut RIKEN.